不同剂型对儿童丙戊酸血药浓度的影响

赵思邈，姜德春，王雅葳，李晓玲*

0 引言

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病[1-2]。儿童癫痫的发病率约为成人的2倍[3]。口服抗癫痫药物是大多数癫痫患儿的首选治疗方法[4]。丙戊酸钠(Valproate,VPA)是全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、肌阵挛发作和失张力发作等多种发作类型的唯一初始单药治疗首选药物[5]，临床应用广泛。目前已有口服液、缓释片、普通片等多种剂型。神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)的药物治疗监测指南(2011版)[6]中指出，VPA治疗过程中应进行血药浓度监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)，其推荐级别为“1级(强烈推荐)”。实际临床工作中，影响VPA血药浓度的因素有很多，医生对VPA剂型的选择更是存在许多不确定性。本文通过收集我院癫痫患儿VPA血药浓度监测情况，初步分析VPA剂型对血药浓度的影响，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年11月1日至2019年6月30日于我院儿科进行VPA血药浓度监测的病例。纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟癫痫及综合征诊断标准，癫痫诊断明确；②年龄≤14周岁；③服用丙戊酸钠缓释片或口服液，连续用药至少5 d；④送检血样为合格血样(VPA达到稳态，清晨服药前空腹采集静脉血测定血药浓度)。排除标准：病例资料不完整的患者。

1.2 药品 丙戊酸钠缓释片(0.5 g)，赛诺菲(杭州)制药有限公司；丙戊酸钠口服溶液(12 g∶300 ml)，赛诺菲(杭州)制药有限公司。

1.3 血样收集与测定 患儿服用VPA达稳态血药浓度后(5～7 d)，取清晨空腹服药前静脉血4 ml测定血药谷浓度。检测仪器为雅培i2000SR免疫化学发光仪。

1.4 资料收集 收集符合入排标准的患者信息。从住院病历、门诊血药浓度审核单中获取以下信息：①性别、年龄、身高、体重等资料；②VPA剂型、用法用量、合并用药、末次服药时间、采血时间、血药浓度测定结果。

2 结果

2.1 一般情况 本研究共纳入癫痫患儿654例，共测定1 142例次血药浓度。所有患儿中男416例(63.61%)，共测定748例次(65.50%)血药浓度，女238例(36.39%)，共测定394例次(34.50%)血药浓度，男女比例约为1.75∶1。平均年龄7(5,9)岁。最小年龄5个月，最大年龄14周岁。体重26.0(19.5,35.0)kg，身高125(110,140)cm，日剂量620(480,750)mg，平均血药浓度(67.71±18.03)μg/ml。

2.2 VPA血药浓度分布 654例患者共进行了1 142例次VPA谷浓度测定，血药浓度监测结果在9.18～129.65 μg/ml之间，平均血药浓度为(67.71±18.03)μg/ml。根据《中华人民共和国·临床用药须知》(2010版)规定：血清VPA有效浓度范围是50～100 μg/ml,1 142例次血药浓度监测中，血药浓度低于治疗窗范围的占15.85%，高于有效浓度范围内的占3.59%。见表1。

表1 血清VPA血药浓度监测结果分布

2.3 VPA血药浓度达标相关因素Logistic回归分析 以血药浓度为因变量，以年龄、性别、剂型、公斤体重日剂量、合并用药(肝药酶诱导剂)为自变量，根据二元Logistic回归分析的要求对自变量进行赋值，见表2。结果表明，剂型、公斤体重日剂量对丙戊酸钠血药浓度有显著影响(P<0.05)。见表3。

表2 Logistic回归分析自变量赋值

表3 二元Logistic回归分析结果

2.4 VPA口服液和VPA缓释片与VPA血药浓度的相关性 口服液组、缓释片组、口服液和缓释片联用组(联用组)的平均血药浓度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同丙戊酸钠给药方案与丙戊酸血药浓度的相关性

2.5 VPA不同剂型给药方案日剂量情况 目前,说明书推荐的常规给药剂量为20～30 mg/kg，口服液组、缓释片组、联用组每公斤体重给药日剂量情况见表5。缓释片组、联用组超剂量用药人数较少，三组比较差异无统计学意义(P=0.37)。

表5 不同剂型给药方案VPA用药剂量比较[例(%)]

2.6 不同VPA剂型给药方案癫痫发作控制情况比较 各给药方案下癫痫发作控制(无发作)和未得到控制(有发作)情况如表6所示。联用组无发作患者比例最高(69.23%)，其次为缓释片组(66.10%)和口服液组(56.24%)，三组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表6 不同剂型给药方案疗效比较[例(%)]

3 讨论

3.1 VPA血药浓度监测情况分析 本研究收集了8个月的儿童VPA血药浓度监测数据，共计654例患儿测定了1 142例次血药浓度。与国内许多文献报道相比较，我院就诊的癫痫患儿数量较多。同时，患儿年龄最小为0.5岁，最大14周岁，年龄跨度范围广。本研究入组患者男女比例为1.75∶1，与国内文献报道的男女比例相近[7-8]。因此，本研究结果可信，具有一定的代表性和外推性。根据《中华人民共和国·临床用药须知》(2010版)规定：血清VPA有效血药浓度范围是50～100 μg/ml。1 142例次血药浓度监测中，920例次血药浓度结果在有效浓度范围内，占比80.56%，血药浓度达标率较高。与VPA治疗窗较宽、按照20～30 mg/(kg·d)经验性给药后血药浓度达标率较高有关。而在临床实际工作中，医生通常会为每个患儿确定最合适的目标血药浓度，即进一步缩小治疗窗。因此，许多患儿即使已达公认的VPA治疗窗(50～100 μg/ml)，仍然需要进一步调整剂量以获得最佳浓度和疗效。

作为我国儿童使用最多的抗癫痫药物，VPA生物利用度高,蛋白结合率高，相同给药剂量下个体间血药浓度差异很大，体内清除率的变异度在13.4%～35.0%之间[9]。儿童作为特殊的群体，生理功能变化快、个体差异大，药物代谢过程更加复杂多变。虽然血药浓度不是决定临床疗效的唯一因素，但通过优化血药浓度调整可以在一定程度上改善癫痫治疗的临床结局[10]。因此，评价VPA血药浓度监测现状，分析影响VPA血药浓度的因素对抗癫痫药物的个体化治疗有重要的临床意义。在药师服务模式转变的背景下，临床药师应充分发挥专业优势，从药学的角度关注VPA药物选择和剂量调整，为临床提供合理、精准的药学建议。

3.2 VPA日剂量与血药浓度的关系 血药浓度受给药剂量、年龄、体重、VPA剂型、白蛋白水平、基因型、合并用药等多种因素的影响[11-15]。本研究多因素回归分析结果显示，公斤体重日剂量和丙戊酸钠剂型是影响我院癫痫患儿血药浓度的主要因素。日剂量是影响VPA血药浓度的重要因素之一，血药浓度随给药剂量的增加而增加，虽然二者显示出正相关性，但并非呈线性关系[16]。这也是VPA血药浓度个体差异大的原因之一。近年来，随着精准医学的推广，基于TDM的个体化给药方式应运而生。但TDM仅能为药物剂量调整提供定性建议，能量化个体差异的群体药代动力学和药物基因组学有望为临床抗癫痫药物治疗提供更加个体化的、精确的用药指导。

3.3 VPA剂型对血药浓度的影响 Logistic回归结果显示，使用不同剂型给药方案对患儿血药浓度的影响有显著性差异。目前临床常用的丙戊酸钠剂型有口服液、缓释片、普通片3种。由于我院服用VPA普通片儿童较少，故本研究未纳入服用VPA普通片的患者。本研究涉及的患儿用药方案有单用缓释片、单用口服液以及口服液和缓释片联合使用3种。我院17.08%的患者采用口服液与缓释片联合服用的方式。联合组的VPA血清谷浓度较高，临床疗效优于单用一种剂型的患者，癫痫得到控制(无发作)比例最高。

不同剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程不同，对稳态谷浓度影响较大。医生临床经验、患儿年龄、依从性等均会影响剂型的选择。同时，不同剂型各有优劣。缓释片因其特殊工艺能够减少血药浓度波动、维持更稳定的血药浓度[17]，相比口服液而言在药代动力学和药效学方面都有一定的改善[18]。但VPA缓释片仅能以0.25 g的梯度调整剂量，这在一定程度上增加了不良反应的发生风险。临床有时为了防止不良反应的发生不进行加量，导致血药浓度略低于理想范围，癫痫控制不佳。VPA口服液剂型更适用于不能整片吞咽药品的婴幼儿。同时，相比缓释片而言，口服液可以进行更加精确的剂量调整，避免剂量增减过快导致不良反应发生或治疗不足的现象。但口服液在体内峰谷现象明显，单次用量大时更易产生胃肠道刺激，部分患者只能选择每日3次给药的方式以减少不良反应。在临床实际工作中，医生常根据患者个体情况选用不同的剂型给药。但目前临床多采用单一剂型的方式进行治疗。国内外文献中，没有将VPA缓释片和口服液联合应用的报道。我院癫痫患儿中，近1/5的儿童采用VPA缓释片和口服液联合使用的方式。Leppik等[18]指出，最佳的药物治疗目标是治疗药物在人体内能在较长一段时间内保持稳定和适当的血药浓度。两种剂型联合使用的方式既可保持体内长时间、稳定的血药浓度，又能达到理想的谷浓度。在不良反应方面，还能够避免口服液药量过大带来的胃肠道不适。在临床给药方案设计时，也能够利用口服液进行精确的剂量调整，实现了二者的优势互补。在临床可获得更高的血药浓度，在控制癫痫发作方面效果更好。由此可见，剂型对VPA血药浓度影响较大，同时，缓释片联合口服液的精准给药模式能够实现更大的临床获益。

3.4 临床药师在药物治疗中的作用 近年来，随着临床药师数量的增加，药学干预的数量和质量不断提升，药师已成为医疗团队中重要的一员。单纯的医嘱审核与处方点评已不能满足临床实践需求，医药联合门诊、药学会诊等创新服务模式逐渐得到肯定与发展。在临床工作中，药师应充分整合、利用专业知识，从药学的角度实施专业干预，提升药学服务质量。药物剂型的选择、不良反应监测、药物相互作用的干预等都是药学干预的重要内容。黄珊等[19]对临床药师和住院医生采集患者用药史的情况进行了分析，研究结果显示，临床药师对患者药物剂型相关信息的采集方面优于住院医生，表明医生对药物剂型的关注程度相对不足。李志诚等[20]对1例老年癫痫合并重症肺炎患者进行了药学干预，根据患者情况调整了VPA剂型和抗生素的选择，避免了缓释片鼻饲导致血药浓度骤然增加和VPA与碳青酶烯类抗生素的相互作用。对于儿科患者来说，剂型的选择和剂型相关用药教育更为重要，包括颗粒剂、散剂、口服液、泡腾片、特殊吸入装置等。儿童热性惊厥的治疗需要儿科医生和临床药师的共同合作[21]。在药学工作者从调剂走向临床的大趋势下，临床药师应为临床提供专业的药学知识，从而在药物治疗的过程中发挥不可替代的作用。

3.5 局限性 首先，本研究中三组人数不均衡，可能为结果带来一定的偏倚。第二，本研究为回顾性研究，关于疗效指标未收集到具体发作次数，因此只能按照“有发作”与“无发作”进行定性分析，无法量化临床疗效。

4 小结

抗癫痫药物的临床应用中，大多根据发作类型、年龄、体重等选择药物，对剂型的考虑较少。本研究结果提示，剂型是影响丙戊酸钠血药浓度的重要因素之一。同时，口服液和缓释片联合使用的方式既能维持理想的血药浓度，又可实现剂量的精确调整，在血药浓度调整、控制癫痫发作方面更具优势。临床药师应结合患者情况，发挥药学专业特色，提出个体化的用药方案，指导临床合理用药。