长春地辛治疗原发性免疫性血小板减少症临床有效性分析

潘旭旭,王 弘

0 引言

免疫性血小板减少症(ITP)是多种免疫细胞及效应分子参与导致血小板破坏增多或生成不足的疾病统称[1-2]，定义为血小板计数<100×109/L，其发病率呈逐年上升趋势[3-4]。对现有ITP治疗无反应的患者往往复发频繁,不良反应严重,生存质量差,因此,仍然需要新的策略来改善ITP患者的预后。长春新碱是一种传统的免疫抑制剂,因其具有抑制巨噬细胞吞噬作用而被应用于ITP治疗[5-7]，且费用低廉，其不良反应包括轻度的、可逆的周围神经病变和罕见的中性粒细胞减少症。本文回顾性研究长春地辛在ITP中的疗效，探讨其适应证。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院2015年1月至2019年5月收治的原发性ITP患者30例，根据病程持续时间将ITP分为3型：新诊断(ND),病程≤3个月；持续性ITP(P)，病程为3～12个月；慢性ITP(C)，病程>12个月。

纳入标准:①ITP诊断符合儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范(2019年版)诊断标准：血小板<100×109/L[8]；②至少一种常规治疗(糖皮质激素、丙种球蛋白)失败；③注射至少一次长春地辛(VDS)；④骨髓检查：巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍，符合ITP骨髓象。排除标准:潜在的免疫系统疾病、淋巴增生性疾病和急性病毒感染等导致的继发性血小板减少。

1.2 治疗方法 长春地辛(杭州民生药业有限公司生产，批准文号:国药准字 H20057028，规格:1 mg) 1～4 mg，静脉滴注，每周 1 次，共2～4 次，治疗期间密切观察患者临床出血表现。

1.3 疗效标准 根据2012年成人原发免疫性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识拟定的疗效判断标准[9]：①完全反应：治疗后血小板升至100×109/L，无出血症状；②有效：治疗后血小板升至30×109/L或比基础血小板计数增加 2 倍，无出血症状；③无效：治疗后血小板低于 30×109/L或计数增加不到基础值的 2 倍，有出血症状。在定义完全反应或有效时，应至少检测 2 次，其间至少间隔7 d。

1.4 疗效评定标准 治疗有效：患儿无出血症状，血小板计数较基础值增加2倍以上或>30×109/L；治疗无效：未达上述标准。

2 结果

30例患者有效16例(53.3%)，无效14例(46.7%)，所有患者均曾接受过至少一种治疗方案。

2.1 两组患者一般资料比较 长春地辛治疗有效组和无效组抗核抗体阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者性别构成、年龄、病程、既往对丙球或(和)激素治疗无效等临床资料比较差异无统计学意义 (P>0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 两组患者治疗前单核细胞计数及血小板参数比较 两组患者治疗前有效组血小板宽度17.42%±3.87%、大血小板比率43.40%±9.22%,无效组血小板宽度12.04%±3.63%、大血小板比率30.44%±10.81%,组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。在治疗前，两组单核细胞计数、血小板计数比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前单核细胞计数及血小板参数比较

2.3 两组患者在骨髓增生程度及巨核细胞数量方面比较 30例患者中，3例骨髓像缺失，27例ITP患者，骨髓增生明显活跃19例(70.4%),增生活跃8例(29.6%),两组患者骨髓增生程度及巨核细胞数量比较差异无统计学意义,见表3。

表3 两组患者骨髓增生程度及巨核细胞数量比较

2.4 两组患者骨髓粒细胞及有核红细胞比较 两组患者骨髓粒细胞及有核红细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者髓粒细胞及有核红细胞比例比较

3 讨论

ITP是一种自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介导的血小板破坏和血小板生成受损，巨噬细胞是ITP发展中的必需细胞。一方面，作为一种抗原呈递细胞(APC)，巨噬细胞引发一系列反应，持续刺激B细胞的增殖和活化，导致血小板生成障碍；另一方面，巨噬细胞是血小板破坏的最终执行者，可以吞噬Fc受体介导的血小板，激活补体系统，导致血小板持续破坏[10]。Feng等[11]发现，ITP患者脾脏和外周血中经典活化巨噬细胞比例明显高于健康人群。长春地辛可以与微管蛋白结合并抑制巨噬细胞的吞噬作用[12-13]，减少血小板破坏，同时可刺激巨核细胞促进血小板的生成。

骨髓为巨核细胞分化成熟的主要场所，骨髓造血微环境的稳态维持尤为重要，其中任何一个调节因素发生改变或异常均对血小板生成产生显著影响[14]。本研究表明，有效组PDW、P-LCR显著高于无效组，抗核抗体阴性缓解率高于阳性组，而两组骨髓巨核细胞数量比较差异无统计学意义，机制是抗血小板自身抗体能够与巨噬细胞上表达的Fcγ受体结合，刺激自身反应的T细胞，从而启动各种免疫反应引发血小板破坏[10，15]。另外，自身抗体与巨核细胞结合抑制其成熟，还可影响血小板生成素(TPO)驱动血小板生成,不能使血小板水平正常化[10，14，16]，使PDW、P-LCR升高，成熟度下降。长春地辛可早期破坏巨噬细胞，从免疫上游中止其反应，降低抗原提呈效应，抑制抗血小板抗体的产生，从而逐渐减少自身抗体的数量和致敏性，使血小板计数长期稳定，疗效长期维持。

治疗无效组常合并抗核抗体阳性，考虑治疗失败与自身免疫失耐受有关。自我耐受的丧失是ITP发展的核心：自身反应性克隆扩增、亲和力成熟、抗原决定簇扩散、自身抗体谱的功能多样化以及记忆性细胞亚群凋亡障碍等进一步使血小板破坏增加。长春地辛主要是抑制免疫系统功能，而不能诱导机体对自身抗原耐受，所以治疗失败。Semple等[17]首次报道ITP中CD4+Th细胞存在缺陷。随后研究证实，ITP患者外周血调节T细胞数量减少，细胞因子分布异常和Th1/Th2平衡改变[18]。

笔者在研究中发现，初诊的暴发性ITP患者，尤其是在激素及丙球治疗无效的基础上，对长春地辛有较好的疗效并且可获得完全缓解，可能与抗原的快速清除有关，避免了抗原持续刺激引发体内免疫功能紊乱。Audia等[19]也得出同样结果。所以早期快速有效治疗尤为重要。缺点是患儿例数较少。

在治疗ITP的有效方法中，利妥昔单抗的适应证和疗效与VCR相似[20-23]，但两种药物在经济上表现出很大反差，所以在激素及丙种球蛋白治疗无效或依赖的基础上，长春地辛是良好的选择，尤其是针对抗核抗体阴性以及血小板宽度、大血小板比率升高的患者。