探讨建立乙肝相关慢加急性肝衰竭预后影响因素分析的新模型

龚志伟，邓存良

西南医科大学附属医院 感染科，四川泸州 646000

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基础上，由不同诱因引起，短期内出现胆红素升高、凝血功能障碍等肝衰竭表现，同时可出现肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及多器官功能衰竭[1]。我国乙肝人口巨大，目前乙肝相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我国最常见的肝衰竭类型[2-3]。终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)以血清肌酐、总胆红素、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)及肝病病因为指标，广泛应用于患者终末期肝病预后及肝移植前的评估，得分高的患者预后差，短期内死亡的可能性更大[4-5]。但该模型未纳入慢加急性肝衰竭相关并发症及炎症指标，可能对疾病预后预测的准确性有一定的影响。故本研究纳入并发症及有关炎症指标进一步分析，拟探讨临床常见指标及ACLF主要并发症对患者90 d预后的价值并建立新模型，评价其与MELD评分系统的差异。

资料与方法

1 资料 收集西南医科大学附属医院2014年3月- 2018年3月收治的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者266例作为建模组；另收集该院2018年4月- 2019年3月90例HBV-ACLF患者作为验证组。随访并获得患者的临床结局，根据患者90 d的临床结局将其分为生存组和死亡组。所有患者入院后均予以一般内科治疗。诊断标准：所有患者经2018年版《肝衰竭诊治指南》的诊断标准确诊为乙肝相关慢加急性肝衰竭[1]。排除标准：1)合并其他病毒感染(如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)感染；2)恶性肿瘤、自身免疫性肝病、药物性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝；3)合并有HIV感染、结核及严重心肺疾病等。

2 观察指标 1)一般资料：性别、年龄；2)凝血功能：国际标准化比值、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原时间(PT)；3)血常规：白细胞(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)；4)血生化：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、血清钠(Na)；5)并发症：肝性脑病、肝肾综合征、感染、消化道出血；6)MELD评分=3.8×Ln[胆红素(mg/d1)]+11.2×Ln(INR)+9.6×Ln[肌酐(mg/d1)]+6.4。分值越高，其风险越大，生存率越低。

3 统计学方法 使用SPSS20.0及Medcalc8.11.3.0统计学软件进行数据分析。观测资料中的计量数据，正态资料以-x±s描述。两组间的比较为成组t检验或校正t检验，偏态资料以中位数Md(P25，P75)描述，组间比较行秩检验。计数资料以例数及率描述，组间比较为χ2检验或校正χ2检验。此外，影响因素的综合分析为多因素非条件logistic回归，采用逐步后退法进行变量的选择和剔除。预测诊断价值分析为接收者工作特征(receiver operation characteristic，ROC)曲线分析，多指标联合应用以logistic回归结果构建新的预测变量。检验水准为双侧α=0.05。

表1 两组HBV-ACLF患者一般及临床资料比较Tab.1 General and clinical characteristics comparison between the survival group and the death group

结 果

1 单因素分析 研究共纳入266例HBV-ACLF患者，年龄17 ～ 74岁，其中男性222例，女性44例，生存组共182例，死亡组84例，两组性别、年龄、ALT、AST、腹水情况无统计学差异(P＞0.05)；两 组INR、PTA、PT、WBC、RDW、TBIL、ALB、Cr、Na、肝性脑病、肝肾综合征、感染、消化道出血差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2 HBV-ACLF患者预后影响因素多因素分析 将单因素分析有统计学意义(P＜0.05)的指标进行多因素分析，使用BOX-Tidwell方法检验连续型自变量与logit(P)间有线性关系，运用容忍度、方差膨胀因子及特征根系统，检验自变量之间的多重共线性，排除PT,将INR、PTA、WBC、RDW、TBIL、Alb、Cr、Na、HE、肝肾综合征、感染、消化道出血进行多因素logistic回归分析。结果显示：RDW、肝性脑病、肌酐、INR为HBV-ACLF患者死亡发生的危险因素，其OR值分别为1.135、3.625、1.016、1.999(P＜0.05)。由其见发生肝性脑病患者死亡率为未发生肝性脑病患者的3.625倍，故及时发现肝性脑病对患者预后有重要影响；而WBC、Na、PTA、TBIL、ALB等因素无统计学意义，未进入模型。见表2。

3 建立HBV-ACLF患者预后预测模型 以死亡组为阳性样本，以生存组为阴性样本。采用两种方式建立患者预后预测模型：1)以MELD评分作为预测变量，建立预后诊断ROC分析模型：经分析知MELD评分具有一定的诊断价值，ROC-AUC为0.779。各诊断参数见表3。ROC曲线见图1蓝色曲线。2)将前述二元logistic回归分析筛选出的变量HE、Cr、INR、RDW，根据回归系数(B值)作为危险因素的权重，构建新的预测变量(表2，New model)，建立新的ROC分析模型：经分析知新模型具有较高的诊断价值，ROC-AUC为0.824。各诊断参数亦见表3。ROC曲线见图1红色曲线。3)模型的评价：新模型曲线下面积与MELD评分相比，Z值为2.21，P=0.027。即新模型对HBVACLF患者90 d死亡的预测能力显著优于MELD评分。

4 模型的再次验证 再次纳入HBV-ACLF患者90例，其中男性77例，女性13例，死亡30例，死亡率为33.3%。两组性别、年龄、生化指标、并发症等差异均无统计学意义(P＞0.05)。仍按前述方法建立两套ROC分析模型，见图2。两组ROC曲线下面积分别为0.846、0.775(两模型比较，Z=2.090，P=0.036)，即新模型对HBV-ACLF患者90 d预后的预测能力较MELD评分更好。验证结果与前相同。

表2 Logistics 回归分析参数Tab.2 Parameters of logistic regression analysis

表3 新模型与MELD的预测结果比较Tab.3 Comparison of prognostic value between the new model and MELD

图 1 MELD和新模型的ROC曲线Fig.1 ROC curves of MELD and the new model for detecting HBVACLF

图 2 再次验证MELD和新模型诊断HBV-ACLF诊断效能的ROC曲线Fig.2 Reassessing diagnostic performance of MELD and the new model for detecting HBV-ACLF

讨 论

慢加急性肝衰竭临床表现复杂，并发症多，死亡率高[6-7]。目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段，早期诊断、早期治疗是关键[1]。目前还没有理想的方法用于HBV-ACLF患者短期预后的评估[8-9]。

既往有研究报道年龄与预后有关，如Shi等[10]报道的年龄是预测患者死亡的独立危险因素。本研究中生存组的平均年龄较死亡组低，但差异无统计学意义。考虑与本研究为单中心研究且纳入病例数较少有关。

INR为反映凝血功能的一个指标。由于肝是合成凝血因子的主要场所，肝受损可能会出现相应的凝血功能障碍[11]。INR是判断乙肝相关慢性肝病死亡风险的一个重要的指标[12]。本研究中生存组与死亡组相比，生存组INR平均值小于死亡组(P＜0.001)，研究结果也认为应把INR纳入判断患者预后中。

肝性脑病是慢加急性肝衰竭的严重并发症，也是HBV-ACLF患者死亡的重要原因。肝性脑病的病理生理复杂，高氨血症、全身性炎症及遗传因素都起着重要作用[13]。本研究中显示肝性脑病在死亡组中占46.4%、生存组中占13.2%(P＜0.001)，认为肝性脑病可作为HBV-ACLF患者预后的独立危险因素。这与吴娟等[6]的研究结果一致。早期发现肝性脑病，对预后有重要影响。

肌酐作为反映肾功的一个指标，对肝肾综合征的判定有重要意义。本研究通过单因素及多因素分析后，认为肌酐可作为判断预后的危险因素。 RDW是血常规中反映外周血红细胞异质性的一个参数，检测价格便宜且容易获取。有研究显示RDW与慢性乙型病毒性肝炎患者病情的严重程度有关[14]。全身炎症反应在肝衰竭的发展中起着重要作用[15]。外周血RDW水平随炎症严重程度的增加而升高[16]。本研究中，生存组平均RDW较死亡组低(P＜0.001)。RDW越高，死亡风险可能越高。 MELD评分已经用于评估各种肝病预后，包括不同原因导致的严重肝病肝移植时机的评估，但是诊断的特异性和敏感度不高，它没有包括肝性脑病、感染、出血等并发症[17]及炎症指标。炎症可导致肝衰竭病情加重，死亡率升高，早期发现及时处理对肝衰竭预后有重要意义[18]。胆红素在本研究中为非独立危险因素，可能与样本量较小有关，有待扩大样本进一步评估。本研究中消化道出血并非独立危险因素，可能与对出血的及时治疗和抗生素的应用有关[6]。本研究将炎症指标及并发症等进行分析，建立新模型并再次纳入验证样本进行验证，认为新模型较MELD评分有更好的预测价值。本研究为单中心、回顾性研究，样本量相对较少，未进入模型的指标并非无临床意义，仍需后续更大样本及多中心研究评估。

综上所述，肝性脑病、肌酐、INR、RDW是HBV-ACLF患者90 d预后的独立预测因素；新模型对HBV-ACLF患者的短期预后较MELD评分可能具有更好的预测价值，但需大样本多中心的前瞻性研究进一步验证。