小儿豉翘清热颗粒对比利巴韦林治疗小儿急性上呼吸道感染的Meta分析

马延宁，胡思源*，仇雅朋，张婵婵，李昌龙，金勇

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.济川药业集团有限公司，江苏 泰州 225300)

急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎症的总称[1]，可发生在儿童的任何年龄段，年均感染5～7次，其中90%以上的感染源是病毒，临床医生对本病的认知程度存在不足，治疗上存在盲目用药、重复用药或过多使用抗菌药物和抗病毒药物等现象，滥用药物导致的危害甚于疾病本身[2]。中医学将本病归属于“感冒”范畴，小儿豉翘清热颗粒为济川药业有限公司生产上市的一种治疗小儿风热感冒的中成药，大量文献报道了本品对小儿急性上呼吸道感染具有较好疗效。本研究选择以利巴韦林颗粒为对照，系统评价小儿豉翘清热颗粒退热的综合疗效和对症疗效，以期为临床实践提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：随机对照试验；诊断为急性上呼吸道感染的患儿；仅限中文和英文文献；干预措施，试验组为小儿豉翘清热颗粒，对照组为利巴韦林颗粒；结局指标，3天退热疗效的总有效率必备，可有完全退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、不良反应发生情况等；

排除标准：重复发表文献；合并其他对疾病有治疗作用的药物；试验设计或统计有明显错误；非临床试验；无法提取资料的文献。

1.2 疗效标准

有效：治疗3天后患儿体温恢复正常，临床症状有所改善。

1.3 文献检索

中文检索词为“小儿豉翘清热颗粒”“利巴韦林(病毒唑)”“上呼吸道感染(普通感冒)”“小儿(儿童)”，检索数据库为中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文摘数据库；英文检索词为“ChiqiaoQingre”“ribavirin”“upper respiratory infection(AURI)”“common cold”“child”“adolescent”，检索数据库为Pubmed、Embase、Cochrane Library。中文检索式：小儿豉翘清热颗粒*利巴韦林*上呼吸道感染(普通感冒)*小儿(儿童)。英文检索式：ChiqiaoQingre * Ribavirin * acute upper respiratory infection(common cold)* child(adolescent)。检索时间从2009年到2019年7月。

1.4 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价

采用NoteExpress软件进行文献的查重和筛选，2位评价员根据纳入排除标准独立地筛选文献、交叉核对，对于分歧，由第三方参与讨论决定。提取的资料为第一作者、发表时间、样本数、干预措施(用法用量)、基线特征(病程、性别比例、年龄)、疗程、结局指标(退热疗效的总有效率、完全退热时间(h)、咳嗽消失时间(h)、咽痛消失时间(h)、不良反应发生情况)。采用Cochrane手册推荐的偏倚风险评估标准[3]，对纳入的RCT进行评价。

1.5 统计分析

采用RevMan5.3进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)为效应值，计量资料采用均数差(MD)及其95%CI为效应值。合并各项研究结果前，采用χ2检验，进行异质性分析，若P≥0.1且I2≤50%，认为研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，并进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行合并分析。明显异质性的文献，采用亚组分析或敏感性分析，或仅描述性分析。Meta分析检验水准为0.05。

2 结果

2.1 检索结果

按检索策略收集资料，共获得文献136篇，其中中国期刊全文数据库(CNKI)检出54篇，万方数据库(WF)检出40篇，维普数据库(VIP)检出19篇，中国生物医学文摘数据库(CBM)检出23篇，Pubmed、Embase、Cochrane Library均未检索出相关研究。最终纳入文献10篇，均为中文文献。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。

表1 纳入研究的基本特征

注：①总有效率；②完全退热时间；③咳嗽消失时间；④咽痛消失时间；⑤不良反应。

2.3 研究风险偏倚评价

见表2。

表2 纳入研究的风险偏倚评价

2.4 Meta分析

2.4.1 退热疗效总有效率 共纳入10个RCT[4-13]，包括1 250例患儿。固定效应模型的Meta分析结果显示，小儿豉翘清热颗粒组退热疗效总有效率高于对照组利巴韦林颗粒[RR=1.25，95%CI(1.18，1.32，P<0.000 01]，其RD及其95%CI为0.17(0.13，0.22)。见图2。

图2 退热疗效总有效率的Meta分析

2.4.2 完全退热时间 共8项研究[5-12]报告了完全退热时间，经异质性分析，研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型合并分析，其效应值MD及95%CI为-15.90(-20.44，-11.37)；考虑存在高度异质性，采用逐一排除法，进行敏感性分析，在排除2篇文献[8-9]后，Q检验及I2显示，研究间无异质性，固定效应模型的Meta分析结果显示，小儿豉翘清热颗粒的完全退热时间少于对照组利巴韦林颗粒[MD=-19.58，95%CI(-20.6，-18.55)，P<0.000 01]，见图3。

图3 完全退热时间的Meta分析

2.4.3 咳嗽消失时间 纳入2项研究[10-11]，共312例患儿，固定效应模型(P=1.0，I2=0%)分析结果显示，小儿豉翘清热颗粒的咳嗽消失时间少于对照组利巴韦林颗粒[MD=-27.36，95%CI(-34.49，-20.23)]。

2.4.4 咽痛消失时间 纳入3项研究[7，10-11]，研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型分析，其MD及95%CI为-20.79[-40.28，-1.29]；敏感性分析，排除1篇文献[7]后，研究间无异质性，固定效应模型的Meta分析结果显示，小儿豉翘清热颗粒的咽痛消失时间少于对照组利巴韦林颗粒[MD=-29.24，95%CI(-33.39，-25.09)，P<0.000 01]。

图4 咽痛消失时间的Meta分析

2.5 安全性评价

共有5项研究[7，9-10，12-13]报告了不良反应的发生情况，纳入患儿614例。其中小儿豉翘清热颗粒组6例(1.9%)，表现为胃肠不适、多汗；对照组12例(3.9%)，表现为胃肠不适、皮疹、多汗。未报告严重不良反应。

2.6 发表偏倚

对退热疗效的总有效率绘制漏斗图，进行发表偏移分析。漏斗图显示分布不完全对称，提示可能存在发表偏倚，见图5。

图5 总有效率的漏斗图

3 讨论

小儿急性上呼吸道感染通常是一种急性、自限性的病毒性上呼吸疾病，多有不同程度的发热、鼻塞流涕、咳嗽、咽喉肿痛、头痛等症状。婴幼儿中，普通感冒的症状通常在第2～3天达到高峰，然后在10～14天逐渐改善，儿童或青少年则5～7天内会得到改善[14-15]，且发热往往是引起儿童不适和家长最为关心的主要症状，故选择3天退热疗效的总有效率为重要的结局指标。利巴韦林是一种广谱强效的抗病毒药物，主要由核苷转运，干扰病毒的RNA和DNA合成，国内用于治疗多种病毒感染[16]。小儿豉翘清热颗粒处方来源于全国著名老中医、儿科专家李少川教授，本品由连翘、淡豆豉、薄荷、荆芥、栀子(炒)、大黄、青蒿、赤芍、槟榔、厚朴、黄芩、半夏、柴胡、甘草组成，具有疏风解表、清热导滞之功效。主要用于小儿风热感冒挟滞证，症见发热咳嗽，鼻塞流涕，咽红肿痛，纳呆口渴，脘腹胀满，便秘或大便酸臭，溲黄，临床应用广泛。前期药效学试验结果，对酵母引起的大鼠发热和消毒牛奶所引起的家兔非感染性发热，也均有解热作用，并能增加便秘小鼠的排便数量，降低醋酸引起的小鼠扭体次数，提高小鼠水浴甩尾的痛阈值。

本次Meta分析，纳入近十年关于小儿豉翘清热颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的RCT，共1 250例患儿，其Meta分析结果表明，小儿豉翘清热颗粒在退热综合总有效率、完全退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间方面均优于对照组利巴韦林颗粒。完全退热时间的Meta分析中，8篇研究报告了结局指标，发现研究间具有较大异质性，敏感性分析，排除2篇文献后，研究间异质性可忽略，两种分析结果一致，均显示试验组优于对照组，且差异具有统计学意义。异质性可能来源于体温监测间隔的不同或纳入人群发热严重程度的不同，但文献中未详细报告设计时点。安全性分析结果显示，两组的不良反应有胃肠道不适、多汗、皮疹，但无严重不良反应，且对照组不良反应例数明显多于小儿豉翘清热颗粒组。

本次Meta分析的局限性：①纳入的文献仅10篇，数量较少，所有文献均未报告样本量估算的方法；②10篇文献中仅2篇描述了随机产生的方法，其余仅提及随机，分配隐藏的方法、盲法实施均未具体描述，仅1篇文献描述了脱落情况，导致风险偏倚无法全面评估；③全部研究均未描述体温监测时点以及疗程结束后的随访时点；④多数文献基线情况描述不全，对普通感冒症状(如发热、咳嗽、咽痛、鼻塞流涕)严重程度的评价，未详细描述。

综上可以认为，小儿豉翘清热颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染疗效优于利巴韦林颗粒，且安全性良好，但仍需要高质量文献予以验证。