新型多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物的合成

张 敏, 汪军鑫, 田民义, 刘雄利, 邓国栋

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

根据新药设计中的优势骨架拼接理念[1-4]，将两个具有潜在生物活性的骨架拼接成到同一个分子中,有望获得活性突出的新药。色满酮骨架在药物分子和天然产物中普遍存在。例如:天然产物分子ergochrome AD， ergochrome CD和isocochlioquinone A共享一个色满酮骨架单元[5]。吡咯螺环氧化吲哚也是一类广泛存在的杂环分子[6-17]，吸引了药物化学团队密切关注。将色满酮拼接到吡咯螺环氧化吲哚骨架上，有望合成一系列具备潜在生物活性的新型多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物，进而为生物活性筛选奠定物质基础。

Scheme 1

本文以3-羟甲基色酮为原料,在4-二甲氨基吡啶催化下与(Boc)2O反应生成中间体A; A与靛红和脯氨酸生成的1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应,合成了8个未见文献报道的多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物(3a～3h， Scheme 1)收率50%～67%，dr值4/1～2/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。并确定了化合物3a和3g的相对构型。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-500 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3h的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入3-羟甲基色酮(1a)35.2 mg(0.20 mmol)， (Boc)2O 65.4 mg(0.30 mmol)， 10 mol%催化剂DMAP 2.4 mg和二氯甲烷5.0 mL，搅拌下反应30 min(TLC检测)。经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]纯化得中间体A。

在反应管中加入中间体A，甲醇10 mL，N-甲基靛红48.3 mg(0.30 mmol)和脯氨酸51.7 mg(0.45 mmol)，油浴反应30 min(TLC检测)。经硅胶柱层析(洗脱剂：A=6/1)纯化得化合物3a68.5 mg。用类似的方法合成3b～3h。

3a: 淡黄色固体,产率61%, m.p.131.6～131.3 ℃, 2/1dr;1H NMRδ: 1.05(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.73～1.75(m, 1H), 1.86～1.91(m, 1H), 2.33～2.43(m, 3H), 3.09～3.15(m, 1H), 3.19(s, 3H), 4.26～4.31(m, 1H), 5.63(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 6.22～6.25(m, 1H), 6.36～6.40(m, 1H), 6.57(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.66-6.68(m, 1H), 6.79～6.83(m, 1H), 6.94～6.98(m, 1H), 7.10～7.14(m, 1H), 7.73～7.75(m, 1H);13C NMRδ: 26.3, 26.4, 27.9, 28.3, 29.8, 30.0, 49.6, 66.9, 71.4, 74.0, 81.8, 83.0, 98.0, 107.6, 117.2, 120.7, 121.0, 123.1, 123.3, 126.1, 128.5, 129.3, 135.3, 144.7, 153.5, 156.6, 175.9, 193.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H38N2O7Na{[M+Na]+}585.2571, found 585.2570。

3b: 淡黄色固体,产率51%, m.p.146.2～147.0 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.07(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68～1.70(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.88～1.90(m, 1H), 2.38～2.44(m, 3H), 3.14～3.20(m, 4H), 4.30(s, 1H), 5.64(d,J=2.5 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.48-6.50(m, 2H), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.85～6.87(m, 1H), 7.12～7.14(m, 1H), 7.80(d,J=7.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 20.5, 26.2, 27.8, 28.2, 29.4, 29.9, 49.4, 66.6, 71.3, 74.0, 81.7, 83.0, 97.8, 107.2, 117.2, 120.6, 123.5, 125.7, 129.2, 129.6, 130.0, 135.1, 142.2, 153.4, 156.3, 193.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C33H40N2O7Na{[M+Na]+}599.2728, found 599.2731。

3c: 淡黄色固体,产率59%, m.p.140.3～140.9 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.87～1.93(m, 1H), 2.00～2.09(m, 1H), 2.30～2.36(m, 2H), 2.40～2.44(m, 1H), 3.01～3.07(m, 1H), 3.17(s, 3H), 4.24～4.29(m, 1H), 5.61(d,J=5.5 Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.25～6.28(m, 1H), 6.42～6.45(m, 1H), 6.47～6.50(m, 1H), 6.64～6.69(m, 1H), 6.84～6.88(m, 1H), 7.14～7.18(m, 1H), 7.76～7.78(m, 1H);13C NMRδ: 26.3, 26.5, 27.9, 28.3, 28.4, 29.8, 49.4, 67.1, 71.4, 73.8, 73.9, 81.9, 82.6, 97.9, 107.9, 108.0, 115.6 (d,JCF=23.0 Hz), 116.6 (d,JCF=26.1 Hz), 117.2, 121.3, 123.2, 126.1, 135.6, 140.7, 153.4, 156.3, 156.5, 157.6 (d,JCF=248.4 Hz), 175.6, 193.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N2O7FNa{[M+Na]+}603.2477, found 603.2475。

3d: 淡黄色固体,产率50%, m.p.121.6～121.9 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.88～1.92(m, 1H), 2.00～2.02(m, 1H), 2.31～2.37(m, 2H), 2.37～2.43(m, 1H), 3.02～3.13(m, 1H), 3.17(s, 3H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.60(d,J=5.5 Hz, 1H), 5.96(s, 1H), 6.25～6.27(m, 1H), 6.49(d,J=10.5 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.88～6.94(m, 2H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.78～7.81(m, 1H);13C NMRδ: 26.4, 26.5, 27.9, 28.0, 28.1, 28.3, 29.9, 49.5, 67.0, 71.5, 73.6, 81.9, 82.7, 97.8, 108.5, 117.2, 121.5, 123.3, 126.1, 126.5, 129.0, 129.2, 135.6, 143.3, 153.4, 156.2, 193.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N2O7ClNa{[M+Na]+}619.2182, found 619.2186。

3e: 淡黄色固体,产率58%, m.p.137.0～138.1 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.04(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.81～1.83(m, 2H), 2.37～2.43(m, 3H), 3.10～3.16(m, 1H), 3.27(s, 3H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.60(s, 1H), 5.90(s, 1H), 6.20～6.22(m, 1H), 6.68(d,J=11.0 Hz, 1H), 6.78～6.82(m, 1H), 7.08～7.12(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 7.93～7.96(m, 1H);13C NMRδ: 26.5, 26.8, 27.9, 28.2, 30.0, 30.1, 49.7, 67.3, 72.0, 73.2, 82.1, 82.8, 97.7, 107.3, 117.0, 121.6, 123.1, 123.8, 124.4, 126.3, 126.5, 135.8, 141.6, 150.3, 153.3, 156.2, 175.9, 192.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H37N3O9Na{[M+Na]+}630.2422, found 630.2426。

3f: 淡黄色固体,产率59%, m.p.153.3～154.1 ℃, 4/1dr;1H NMRδ: 1.10(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.71～1.73(m, 1H), 1.90～1.97(m, 6H), 2.38～2.40(m, 3H), 2.49～2.50(m, 1H), 3.15～3.17(m, 1H), 3.54～3.57(m, 1H), 3.95～4.00(m, 1H), 4.33～4.34(m, 1H), 5.67(d,J=3.0 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 6.26(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.51～6.55(m, 2H), 6.75～6.77(m, 1H), 6.86～6.88(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.79(d,J=7.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 12.1, 20.5, 26.2, 27.8, 28.2, 29.6, 29.8, 34.4, 49.2, 66.9, 71.4, 73.9, 81.6, 82.6, 97.8, 117.1, 120.5, 123.1, 123.4, 125.7, 129.1, 129.8, 129.9, 135.0, 141.1, 153.4, 156.2, 175.4, 193.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C34H42N2O7Na{[M+Na]+}613.2884, found 613.2887。

3g: 淡黄色固体,产率57%, m.p.130.1～131.0 ℃, 3/1dr;1H NMRδ: 1.07(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.92～1.97(m, 2H), 2.33～2.39(m, 2H), 2.46～2.50(m, 1H), 3.04～3.12(m, 1H), 4.23～4.28(m, 1H), 5.63(d,J=5.5 Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 6.32～6.34(m, 1H), 6.61～6.65(m, 2H), 6.86～6.89(m, 1H), 6.91～6.95(m, 1H), 7.17～7.22(m, 1H), 7.81～7.84(m, 1H), 8.84(br s, 1H);13C NMRδ: 26.4, 28.0, 28.1, 28.3, 29.8, 49.3, 67.2, 71.7, 74.2, 82.0, 82.6, 97.8, 110.5, 117.2, 121.6, 123.2, 125.4, 126.1, 126.4, 129.2, 135.7, 140.5, 153.3, 156.2, 177.9, 193.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H35N2O7ClNa{[M+Na]+}605.2025, found 605.2027。

3h: 淡黄色固体,产率67%, m.p.115.4～115.7 ℃, 2/1dr;1H NMRδ: 1.06(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.90～1.94(m, 1H), 1.98～2.03(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.31～2.50(m, 3H), 3.13～3.20(m, 1H), 4.25～4.30(m, 1H), 5.57(d,J=5.0 Hz, 1H), 6.11(s, 1H), 6.26～6.29(m, 2H), 6.47(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.74(d,J=9.5 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 7.12～7.17(m, 1H), 7.76～7.78(m, 1H), 10.22(br s, 1H);13C NMRδ: 16.5, 26.5, 28.0, 28.3, 29.9, 30.2, 49.9, 66.7, 71.9, 75.2, 81.6, 83.6, 97.8, 117.3, 119.2, 120.4, 121.0, 123.0, 123.3, 126.0, 126.1, 130.6, 135.4, 141.0, 153.5, 156.6, 179.2, 193.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H38N2O7Na{[M+Na]+}585.2571, found 585.2575。

Scheme 2

2 结果与讨论

2. 1 合成

在环加成反应中,发现有少量副产物出现,且溶剂和反应时间对产率有明显影响。以3a的合成为例，优化了反应条件，发现以甲醇作溶剂,反应0.5 h,反应完全，产率超过60%。

表1 反应条件的优化

2.2 化合物3a和3g的单晶结构

在无水乙醇中培养了化合物3a和3g的单晶，确定了3a(CCDC: 1973858)和3g(CCDC: 1973859)的单晶结构。图1 为化合物3a和3g的单晶结构。由图1可知，化合物3a属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a=9.5109(6) Å，b=9.5177(6) Å，c=17.0174(8) Å，α=96.807(5)°,β=104.783(5)°，γ=98.058(5)°；3g属三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a=10.1257(6) Å，b=11.7374(5) Å，c=13.2622(7) Å，α=87.011(4)°，β=68.301(5)°，γ=85.963(4)°。

图1化合物3a和3g的单晶结构

2.3 反应机理

在实验结果基础上，推测该反应可能的机理如Scheme 2所示：首先，3-羟甲基色酮在有机碱DMAP和Boc酐的作用下，生成3-OBoc色酮，3-OBoc色酮进一步接受叔丁醇氧负离子进攻，生成中间体A，中间体A与靛红和脯氨酸生成的1,3-偶极子发生[3+2]环加成反应,合成了3。

3 结论

合成了8个新型的多环吡咯并双螺环色满酮氧化吲哚类化合物(3a～3h)，并确定了化合物3a和3g的相对构型。该类化合物包含双螺环色满酮氧化吲哚多样性骨架，含有连续5个立体中心和两个螺环季碳中心。