佐他莫司药物洗脱支架和依维莫司药物洗脱支架二年临床疗效比较

王欢欢，贾斯达，刘越，许晶晶，高展，宋莹，唐晓芳，蒋萍，赵雪燕，张茵，陈珏，杨跃进，陈纪林，高润霖，乔树宾，徐波，袁晋青，高立建

早期大量的研究显示，药物洗脱支架（DES）可以显著降低经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后再狭窄率和靶血管再次血运重建率[1-2]，从而得到广泛临床应用。然而荟萃分析和长期随访结果显示，与裸金属支架相比，第一代DES 并没有降低死亡率[3]。多项临床研究显示，第二代DES 较第一代DES 有更好的临床疗效以及安全性[4-5]，其中佐他莫司药物洗脱支架（ZES）和依维莫司药物洗脱支架（EES）分别于2008 年2 月和2008 年7 月由FDA 批准投入使用。然而，关于ZES 和EES 这两类支架疗效的比较，不同的研究得出的结果并不一致[6-7]。

目前，对于中国人群中ZES 和EES 临床疗效的比较，缺乏大样本、长期随访的研究报告。本研究旨在通过对单中心、大样本接受PCI 的冠心病患者2 年长期随访结果的分析，探讨ZES 和EES 两类支架的远期临床疗效,为临床决策提供参考。

1 资料与方法

研究对象：连续纳入自2013 年1 月至2013 年12月于中国医学科学院阜外医院行PCI 的患者10 724 例，排除既往有血运重建病史、PCI 失败、计划性分次血运重建和置入其他类型支架的患者，最终纳入2 655 例患者，按照置入支架类型，分为两组：ZES 组（Endeavor Resolute 支架，美敦力，美国；n=1 637）和EES 组（Xience V 支架，雅培，美国；n=1 018）。

治疗方法：按常规方法置入支架[8]。对于无禁忌证的患者，术前至少24 h 口服阿司匹林300 mg/d，同时氯吡格雷300 mg 负荷量，行冠状动脉造影后决定所需支架的类型、数量、长度和直径等。术后给予阿司匹林100 mg/d 和氯吡格雷75 mg/d 的双联抗血小板治疗，推荐治疗1 年。

资料收集：自病历和冠状动脉介入治疗记录中收集患者一般临床资料、实验室检查结果、冠状动脉介入治疗资料。冠状动脉造影结果用定量冠状动脉测量（QCA）进行评价。患者均已签署知情同意书且研究已通过本院伦理委员会（2013-449）审核。以上资料来源于阜外医院介入导管室核心实验室。

研究终点及相关定义：主要复合终点为主要不良心血管事件（MACE），包括死亡、非致死性心肌梗死和靶血管血运重建；次要复合终点为死亡和非致死性心肌梗死；独立终点事件包括死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、脑卒中、支架内血栓形成、出血。心肌梗死诊断依据第三版心肌梗死全球定义[9]。再次血运重建为缺血症状或事件驱动的对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和冠状动脉旁路移植术。支架内血栓形成：按照学术研究联盟（ARC）定义[10]，包括确定和很可能的支架内血栓形成。出血：按照出血学术研究联盟（BARC）定义[11]，包括BARC 1～5 型出血，≥3 型定义为严重出血。

随访：住院期间以及出院1 个月、6 个月、1 年和2 年时进行随访，包括门诊随访、电话随访、书信随访，主要记录MACE。

统计学方法：采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，计数资料以例（百分比）表示。计量资料采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者的基线临床资料比较（表1）：两组患者在人口学特征、危险因素和既往史、实验室检查（包括空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、高敏C 反应蛋白）、临床表现、药物应用等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

两组患者的冠状动脉造影和介入治疗特点比较（表2）：ZES 组的SYNTAX 积分[（11.39±7.43）分vs（10.38±6.84）分]、左主干介入治疗比例（3.2%vs 1.6%）和B2/C 型病变比例（70.0% vs 63.1%）均高于EES组，支架直径更大[（3.10±0.56）mm vs（3.03±0.56）mm]，支架也更长[（21.94±5.23）mm vs （20.59±4.80）mm]，以上组间差异均有统计学意义（P均＜0.05）。两组在介入治疗途径、慢性完全闭塞病变比例、主动脉内球囊反搏应用率、置入支架数量等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

两组患者的2 年临床预后比较（表3）：随访2年，所有患者中随访率为99.5%，ZES 组和EES 组随访率分别为99.4%和99.8%。两组患者的MACE发生率差异无统计学意义（5.4% vs 4.9%，P＞0.05），死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、脑卒中、支架内血栓形成、出血、严重出血等独立终点事件发生率的组间差异亦均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者的基线临床资料比较（±s）

表1 两组患者的基线临床资料比较（±s）

注：ZES：佐他莫司药物洗脱支架；EES：依维莫司药物洗脱支架；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

表2 两组患者的冠状动脉造影和介入治疗特点比较（±s）

表2 两组患者的冠状动脉造影和介入治疗特点比较（±s）

注：ZES：佐他莫司药物洗脱支架；EES：依维莫司药物洗脱支架

表3 两组患者的2 年临床预后比较[例(%)]

3 讨论

本研究为单中心、大样本、前瞻性、观察性队列研究，发现ZES 和EES 两种第二代DES 的2 年临床疗效差异无统计学意义。

早期的多项临床研究均显示，DES 可以显著降低PCI 后MACE 的发生率[1-2]。DES 是在裸金属支架的基础上涂上不同的药物，抑制血管平滑肌细胞过度增生，从而降低再狭窄率。以紫杉醇和西罗莫司DES 为代表的第一代DES 在显著降低再狭窄发生率的同时，增加了支架内血栓形成的风险[12-13]。第二代DES 从支架平台、载药聚合物涂层及药物方面进行了改良，采用钴铬或钴镍合金材料，在保证血管支撑性的同时，降低了支架的厚度，从而加快再内皮化过程，减少支架樑暴露和血栓形成的风险，其安全性和有效性明显优于第一代DES[14-17]。

ZES 和EES 是临床上应用最为广泛的第二代DES。Endeavor Resolute 支架（ZES）是钴镍平台，其支撑杆厚度为91 μm，并涂有佐他莫司作为抗增殖药和Biolinx 聚合物的混合物，涂层厚度为5.6 μm；Xience V 支架（EES）是钴铬平台，其支撑杆厚度为81 μm，覆盖着7.8 μm 厚的含氟聚合物和依维莫司的混合物作为抗增殖药[18]。

韩国一项临床随机试验纳入了3 755 例行PCI的患者[19]，随机分为ZES 组和EES 组，随访1 年，主要终点事件为靶病变失败（包括心原性死亡、非致死性靶血管相关心肌梗死以及缺血驱动的靶病变血运重建）；结果显示，尽管在EES 组观察到了纵向支架变形的情况，但是1 年随访期间，两组患者的临床终点事件发生率差异无统计学意义。Serruys等[20]对60 例 置 入ZES（24 例）和EES（36 例）的患者在3 个月和12 个月进行光学相干断层扫描（OCT）检查，分析评估新生内膜覆盖、内皮增生、贴壁不良以及血栓情况，结果显示：3 个月时，置入ZES 的患者内膜覆盖面积较高（81.5% vs 77.1%，P＜0.0001），支架贴壁不良发生率较低（1.4% vs 2.3%，P=0.001）,然而，12 个月时，置入EES 的患者内膜覆盖面积更大（96.4% vs 93.6%，P＜0.0001），且支架贴壁不良的发生率低于置入ZES 的患者（0.9% vs 1.1%，P=0.03）；3 个月和12 个月时两组血栓形成的发生无显着差异。LONG-DES-Ⅲ是一项多中心、前瞻性的随机临床研究，纳入450 例长病变（≥25 mm）需要置入支架的患者，支架置入术后9 个月冠状动脉造影随访结果显示，置入EES 的患者局部管腔丢失以及再狭窄的发生率高于置入ZES 的患者，但两组患者的临床预后（死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、靶病变血运重建）差异无统计学意义[21]。国际上多项的随机临床研究结果均显示，上述两种支架的临床有效性及安全性差异无统计学意义[22-23]。我国阮洁等[7]对480 例置入ZES 或EES 的患者进行长达5 年的随访，主要终点为MACE（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建，次要终点为支架内再狭窄及支架内闭塞），结果显示两组患者全因死亡和非致死性心肌梗死发生率差异无统计学意义，但EES 组靶血管血运重建、支架内再狭窄和支架内闭塞的发生率显著低于ZES 组（P＜0.05）。该研究虽然随访时间较长，但纳入样本量较少，结论有一定的局限性。一项荟萃分析纳入了8 项随机对照临床试验（11 788 例患者）和26 项观察性研究（34 850 例患者），结果显示：在随机对照临床试验中，ZES 和EES 的安全性和有效性均差异无统计学意义；而在观察性研究中，EES 的安全性和有效性优于ZES，EES 较ZES 能显著降低MACE、支架内血栓形成和靶血管失败的风险[24]。随机对照临床研究随访时间较短，一般为1～3 年，且纳入条件较为严格，而观察性研究随访较长时间，且纳入的人群更符合真实世界中的人群，这可能是造成研究结果有差异的原因。

本研究是观察性研究，为国内较大规模的在真实世界中观察ZES 和EES 两种支架的2 年临床疗效。2 年的随访结果显示，上述两种支架在有效性及安全性方面差异无统计学意义；从介入特点中观察到，左主干病变中ZES 的应用率更高，且ZES 组患者应用的支架更粗、更长。这两种支架现均进行了改进（Resolute Integrity 和Xience Expedition)，虽然目前临床上对于上一代的DES 已基本不再应用，但该研究结果对于已置入上述支架的患者进行长期随访仍有一定的参考价值。

本研究存在以下局限性：（1）本研究为单中心观察性研究，虽然在一定程度上保证了介入治疗技术的稳定性，但是仍需扩大样本量以提高统计学效能；（2）本研究未能对所有患者进行常规冠状动脉造影复查，这可能导致某些终点事件的遗漏，对结果可能有一定的影响；（3）随访时间2 年仍然较短，更长时间的随访可能对远期临床疗效有更好的判断。

总之，本研究表明，以ZES 和EES 为代表的新一代DES 临床应用安全、有效；2 年随访结果显示，两种支架MACE 发生率差异无统计学意义。