远端缺血预处理对高危患者行经皮冠状动脉介入诊疗后肾功能影响的Meta 分析

郑涛，杨俊，杨简，刘晓雯，李奇

近年来，随着冠心病发病率的逐年升高，心脏介入手术和放射诊疗技术应用越发普及，含碘对比剂的使用日益广泛，由此引起的对比剂肾病（CIN）已成为医院获得性肾功能衰竭的第三大原因[1]。肾脏的缺血-再灌注损伤在 CIN 的发生中起着关键作用[2]，而远端缺血预处理（RIPC）是一种通过对远端非重要组织进行短暂的、非致命的缺血预处理来对抗相关器官缺血-再灌注损伤的有效、简便的措施[3]。老年冠心病患者常合并肾功能异常、糖尿病等多个并发症，是CIN 发生的高危患者[4-6]。除此之外，急性心肌梗死、高血压等也逐渐被认为是影响CIN 发生的重要危险因素[7]。目前，对CIN 仍以预防为主，临床上RIPC 对于高危患者CIN 的发生是否具有防治作用仍存在争议。因此，本研究就RIPC 对行冠状动脉造影（CAG）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后肾功能影响的临床试验进行Meta 分析，以评价RIPC 对高危患者术后CIN、肾功能及生存率的影响。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：行CAG 或PCI 的高危患者[高危患者参照2010 年《冠心病介入诊疗对比剂应用专家共识》和2013 年中华医学会发布的《碘对比剂使用指南（第二版）》][8-9]。（3）不同组别患者的干预措施：RIPC 组在CAG 或PCI 前采用上肢充放止血带造成肢体缺血-再灌注的预处理治疗，其致肢体缺血的袖带压力200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或高于其收缩压50 mmHg；对照组肢体接受轻微的袖带压力0～20 mmHg。其他干预措施在两组间一致。（4）结局指标：①CIN 的发生率：CIN 的判断依据欧洲泌尿放射协会（ESUR）标准[使用对比剂后3 d 内血肌酐（SCr）水平较使用前增加25%，或绝对值增加44 μmol/L[10]；②术后24 h、48 h 和72 h SCr 水平变化；③复合临床事件（肾脏替代治疗、死亡和再次入院）发生情况[11]。

排除标准：（1）非中英文文献；（2）肾功能正常且未合并危险因素患者[危险因素的定义根据2010 年《冠心病介入诊疗对比剂应用专家共识》和ESUR 专家建议][8，10]；（3）需要透析治疗的患者；（4）重复发表的文献；（5）原始研究数据无法获取并且联系作者后仍无法获取者。

1.2 资料检索

计算机检索EMbase、PubMed、Cochrane library、中国知网数据库，查找有关高危因素患者在CAG 或PCI 前行缺血预处理后对肾功能影响的RCT，检索时间从2010 年1 月1 日至2019 年3 月1 日，检索采取主题词与自由词相结合的方式。中文检索词包括：远隔缺血预处理、远端缺血预处理、冠状动脉造影、经皮冠状动脉介入治疗、冠心病介入治疗；英文检索词包括：ischemic protection、remote ischemic preconditioning、coronary angiography、percutaneous coronary intervention、coronary stent implantation、coronary stenting、percutaneous coronary revascularization。

1.3 文献资料提取和质量评价

由两位研究者独立进行文献的初步筛选，同时阅读全文以判断是否符合纳入标准，之后对符合标准的文献提取数据并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三位研究者裁决。资料提取内容主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；（2）研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素；（3）研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等；（4）干预措施的具体细节；（5）所关注的结局指标和结果测量数据。采用Cochrane 风险偏移工具对纳入文献进行质量评价并行Jadad 评分[12]。

1.4 统计学方法

采用Revman 5.3 软件进行Meta 分析。计量资料采用均数差（MD）为效应指标，计数资料采用RR 为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用 χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断纳入研究结果间的异质性的大小。当P＞0.1 或I2＜50%时表示各研究间无明显统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta 分析；若当P＜0.1 或I2＞50%时，提示各研究间存在统计学异质性，则在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta 分析。对存在明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析。Meta 分析的检验水准为α=0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检获得文献445 篇，剔除重复发表文献95 篇，经阅读文题和（或）摘要后剔除明显不符合纳入标准的318 篇，初步筛选出32 篇文献。对32 篇文献阅读全文进行复筛，排除无相关结局指标文献10 篇，排除无法获得原文文献3 篇，排除RIPC 联合其他干预方式文献6 篇，排除重复发表文献1 篇，最终纳入12 篇RCT 相关文献[11，13-23]。

2.2 纳入文献的基本特征（表1）

纳入的12 项RCT 共包括1 386 例患者，RIPC组687 例患者，对照组699 例患者。其中6 项RCT[11，17，19，20-23]纳入的研究对象均为中重度肾功能不全患者[估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2）]，4 项RCT[14-15，18，21]纳入的研究对象均为糖尿病患者，1 项RCT[16]纳入的研究对象为ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。根据Cochrane 风险偏倚评估工具进行质量评价，11 项研究[11，14-23]报告了主要结局指标的结果；10 项研究[11，13，15-18，20-23]均明确不存在选择性报告；7 项研究[14，16，18，20-23]详细介绍了随机序列的产生；5 项研究[11，13，17，21，23]采用分配隐藏；其他偏倚的情况均未进行描述。

表1 12 项纳入研究的一般情况

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 RIPC 组和对照组及其中伴有不同高危因素患者的CIN 发生率 （图1、2）

纳入11 项研究[11，14-23]共包括1 326 例患者，各项研究结果间异质性低（P=0.55，I2=0%）。固定效应模型分析结果显示，RIPC 组术后CIN 的发生风险明显低于对照组（RR=0.47，95%CI：0.36～0.62；P＜0.00001）。纳入9 项研究伴有不同高危因素的1 125 例患者中，肾功能不全患者总CIN 的发生率为17.8%（114/642），糖尿病的患者总CIN 的发生率为9.3%（45/483）。亚组分析显示，在肾功能不全患者中，RIPC 组CIN 发生率明显低于对照组（10.8% vs 24.5%，P＜0.00001），在糖尿病患者中两组CIN 发生率无显著差异（7.8% vs 10.9%，P=0.24）。

2.3.2 RIPC 组对高危患者行CAG 或PCI 后肌酐清除率的影响（图3）

共纳入8 项研究[11，13，15-16，18-21]，882 例患者。固定效应模型分析结果显示，术后48 h 的血SCr 水平，RIPC 组显著低于对照组（MD=-0.11，95%CI：-0.18～-0.05，I2=33%，P=0.0004）；而在24 h 和72 h RIPC 组的血SCr 水平较对照组差异均无统计学意义（MD=-0.01，95%CI：-0.09～0.07，I2=17%，P=0.74）和（MD=-0.10，95%CI：-0.22～0.02，I2=49%，P=0.09）。

图1 远端缺血预处理对高危患者行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗后对比剂肾病发生率影响的Meta 分析

图2 伴有不同高危因素患者术后对比剂肾病发生率比较

图3 远端缺血预处理对高危患者行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗后肌酐清除率的影响

2.3.3 RIPC 对高危因素患者行CAG 或PCI 复合临床事件的影响（图4）

共纳入7 项研究[11，16-17，20-23]，828 例患者。固定效应模型分析结果显示，RIPC 组术后6 周内死亡风险明显低于对照组（RR=0.25，95%CI：0.07～0.88，I2=0%，P=0.03），而术后患者肾脏替代治疗需要可能性和再次入院可能性两组差异无统计学意义（RR=0.57，95%CI：0.12～2.63，I2=0%，P=0.47）和（RR=0.65，95%CI：0.42～1.01，I2=29%，P=0.06）。

2.4 Meta 分析敏感性分析和发表偏倚的漏斗图（图5）

敏感度分析采用固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法进行，两者结果近似，表明本研究 Meta 分析的结果具有较好的稳定性。对纳入研究的术后CIN 发生率行漏斗图分析，结果显示纳入资料所对应的点均位于倒置漏斗的下方，大致均分布于中线两侧，提示存在发表偏倚的可能性小。

图4 远端缺血预处理对高危因素患者行冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗复合临床事件的影响

图5 Meta 分析敏感性分析和发表偏倚的漏斗图

3 讨论

RIPC 是一项简便可行的干预措施，最初被用于保护心肌组织减轻缺血性损伤，随后的研究逐渐发现RIPC 在脑、肺、肾等器官的缺血性损伤中也能发挥保护作用，提示RIPC 具有较广泛的临床应用潜力[24]。

本Meta 分析共纳入12 项RCT 共1 386 例患者，主要比较了RIPC 对高危因素患者行CAG 或PCI 后CIN 发生的影响，结果显示RIPC 能显著降低高危因素患者术后CIN 的发生率以及改善术后短期SCr 的升高水平，同时亦能降低近期死亡率。亚组分析进一步提示RIPC 能显著降低合并肾功能不全患者CIN 的发生，但是在糖尿病患者中CIN 的发生率两组却未见明显差异。糖尿病患者病情复杂，合并肾功能不全者其基础肾功能差，使得肾组织对对比剂引起的毒性反应清除能力差。研究发现，RIPC 可能是通过内源性介质的释放并传导于靶组织的细胞膜，启动细胞内信号转导，发挥对靶器官的保护效应[3]。然而，Tyagi 等[25]认为糖尿病病理状态下，可能减少由RIPC 诱导所产生的保护性体液因子的释放，从而影响远端缺血预处理发挥对靶器官的保护效果。结合本次Meta 分析，可能是由于本次纳入的关于糖尿病患者的临床研究偏少，暂未发现RIPC 对糖尿病患者CIN 的发生是否有显著影响，因此，进一步研究RIPC 在糖尿病患者中对肾功能的影响是非常必要的。

关于CIN 的判断标准，目前普遍接受的是ESUR 给出的定义，但SCr 有可能无法及时反映肾脏损伤的情况，从而影响对CIN 的诊断。目前大量研究发现，中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白 (NGAL)、肾损伤分子-1（KIM-1）和胱抑素C（Cys C）等相关肾脏损伤新型标记物能及时反映肾脏损伤情况，被用于CIN 的诊断[26]。本研究仅以术后SCr 升高的相对值或绝对值来定义CIN，可能对结果造成偏倚。Zhou 等[27]的Meta 分析结果显示，在48 h 时RIPC组SCr 水平明显低于对照组，且差异有显著统计学意义，这也与本Meta 分析的结果一致。

CIN 的发病机制复杂，可能与对比剂介导的肾脏血流量减少、直接肾毒性损伤、氧自由基的增多等密切相关。目前在对RIPC 的机制研究中，发现RIPC 能对抗缺血再灌注引起的氧化应激、炎性反应等病理过程，从而发挥保护作用[28]。Elbadawi 等[29]的Meta 分析显示，RIPC 能显著减小STEMI 患者心肌梗死面积，对抗缺血再灌注损伤，减少临床主要心血管不良事件的发生。同时，冯林娟等[30]在纳入的7 项RCT 共1 198 例患者的Meta 分析发现，RIPC 组4a 型心肌梗死发生率明显低于对照组，且RIPC 组术后心肌肌钙蛋白亦低于对照组，提示RIPC 能够减轻PCI 围手术期心肌损伤，发挥对心肌的保护作用。综上所述，由于RIPC 对器官的保护效应具有普遍性，不仅能保护CAG 或PCI 后肾脏对抗对比剂毒性反应，也能发挥对心肌组织保护的积极作用，给患者带来更多的临床获益，值得在日常工作中大力推广。

本研究的局限性包括：（1）纳入各研究的水化方法存在差异，可能对RIPC 的作用产生影响，造成结果偏倚；（2）本研究主要以SCr 指标评判CIN 的发生，未采用更具灵敏度、特异度的指标，如KIM-1、Cys C 等；（3）在部分亚组中纳入的研究较少，且未进行更多的高危因素指标的分析。

虽有大量研究已证实某些药物能有效防治CIN，但是RIPC 所具备的可行度高、安全无创、费用低廉等特点是药物干预措施无法比拟的，同时，本研究结合在高危人群中经Meta 分析发现RIPC 能有效防治其CAG 或PCI 后CIN 的发生，发挥对肾功能的保护作用[7，31]。目前国内对于中-重度肾功能不全患者CIN 防治的Meta 分析鲜有报道，本Meta 分析进一步在合并肾功能不全患者的亚组发现RIPC组CIN 发生风险亦低于对照组，且差异有统计学意义。但是，本研究暂未揭示RIPC 对合并糖尿病患者是否具有同样的作用，因此，也值得在糖尿病患者中开展多中心、大样本的RCT 进一步验证。