161例消化道神经内分泌肿瘤的临床分析

汲翔，袁维堂

(郑州大学第一附属医院 结直肠肛门外科，河南 郑州 450000)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一种特殊的异质性肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠等消化道神经内分泌肿瘤(gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs)[1]。GI-NENs在NENs中约占2/3，且临床特点表现多样，从惰性的肿瘤到侵袭性非常高的癌均有报导[2]。虽然过去认为GI-NENs在人群中发病率不高，属于罕见疾病，但近年各国流行病学研究均证实GI-NENs的发病率呈稳定上升趋势[3]，受到越来越多的关注和重视。美国1973—2004年NENs的发病率由1.1/100 000上升至5.3/100 000，提高近5倍[4]。由于该病在临床各科室中均不是常见疾病，目前的文献主要为小样本量研究。本研究通过回顾性分析161例GI-NENs患者的临床资料，为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取郑州大学第一附属医院2011年8月至2016年12月收治的161例GI-NENs患者。所有患者均接受病理切片检查并明确诊断为GI-NENs，病理切片均经免疫组化处理且肿瘤标志物至少检测突触素(Synaptophysin，Syn)、嗜铬素A(Chromogranin A，CgA)、Ki-67阳性率中的两项。

1.2 研究方法收集161例GI-NENs患者的性别、年龄、临床表现、遗传情况、肿瘤部位、肿瘤直径、病理学检查结果以及肿瘤标志物等信息，采用回顾性调查分析方法研究GI-NENs的临床特点。参照WHO 2010年制定的GI-NENs标准对肿瘤进行分析。

1.3 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行分析，频数资料采用χ2检验分析，计量资料采用方差分析(F检验)或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 整体情况161例患者中，男104例(64.60%)，女57例(35.40%)，男女比例为1.8∶1，年龄为21～81岁，中位年龄54岁。见表1。发生于胃部的肿瘤67例(41.61%)，十二指肠14例(8.70%)，空、回肠3例(1.86%)，结肠5例(3.11%)，直肠72例(44.72%)。161例患者均为散发，无家族聚集现象。仅15例(9.32%)患者出现NENs的典型临床症状，其中皮肤潮红4例，腹泻11例，其余患者出现的临床症状均为肿瘤生长引起的症状。

表1 GI-NENs的年龄与性别分布情况(n)

2.2 消化道不同部位NENs的性别分布情况发生于胃、小肠、结直肠的NENs男女比例分别为：3.79∶1、1.13∶1、1.20∶1。发生于不同部位的患者性别比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两两比较后发现，发生于胃与结直肠的患者性别比较，差异有统计学意义(P<0.05)，发生胃与小肠、小肠与结直肠的患者性别比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 消化道不同部位NENs的年龄分布情况发生于胃的NENs平均年龄为(58.24±9.44)岁，小肠为(55.41±8.65)岁，结直肠为(51.08±10.86)岁，通过方差分析可知不同部位间的NENs发病年龄差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，胃与结直肠的NENs发病年龄差异有统计学意义(P<0.05)，胃与小肠，小肠与结直肠的发病年龄差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 消化道不同部位NENs的性别分布情况(n)

表3 消化道不同部位NENs的年龄分布情况(n)

2.4 消化道不同部位NENs的病理分级特征在161例病例中，有2例患者的病理结果无法评估病理分级，不参与此部分研究。余159例病例中，G1期71例，占44.65%，G2期35例，占22.01%，G3期53例，占33.33%。消化道不同部位的病理分级差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，发生于胃与结直肠，小肠与结直肠的NENs病理分级差异有统计学意义(P<0.05)，发生于胃与小肠的NENs病理分级差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5 消化道不同部位NENs的肿瘤大小分布特征使用肿瘤最大直径代表肿瘤大小。在161例病例中，有54例因接受内镜下治疗或患者拒绝手术，未测肿瘤最大直径，此部分不参与分析。其余107例患者均测得肿瘤最大直径。消化道不同部位的肿瘤最大直径情况如图1所示。对不同部位的3组数据进行F检验，发现组间差异有统计学意义(F=9.728，P<0.05)，两两比较后发现，发生于胃与结直肠的NENs肿瘤大小差异有统计学意义(P<0.05)，发生于胃与小肠、小肠与结直肠的NENs肿瘤大小差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 消化道不同部位NENs的病理分级情况(n)

图1消化道不同部位NENs的肿瘤最大直径分布情况

2.6 消化道不同部位NENs的免疫组化结果在本研究的161例患者中，117例患者有CgA结果，160例患者有Syn结果，159例患者有ki-67阳性率结果。CgA与Syn结果以阴性(-)、弱阳性(-+)、阳性(+)表示，ki-67阳性率以百分比数值表示。消化道不同部位NENs的CgA与Syn结果情况如表5所示，ki-67阳性率分布如图2所示。CgA在所有部位的总体阳性率为37.61%，其中胃、小肠、结直肠的阳性率分别为65.85%、25.00%、20.31%。消化道不同部位NENs的CgA结果差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，胃与小肠、胃与结直肠、小肠与结直肠的CgA结果差异有统计学意义(P<0.05)。Syn在所有部位的总体阳性率为96.86%，其中胃、小肠、结直肠的阳性率分别为95.52%、94.12%、97.37%，消化道不同部位NENs的Syn结果差异无统计学意义(P>0.05)。消化道不同部位NENs的ki-67阳性率数据方差不齐，采用秩和检验分析，差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，胃与结直肠，小肠与结直肠的ki-67阳性率差异有统计学意义(P<0.05)，胃与小肠的ki-67阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 消化道不同部位NENs的CgA、Syn情况(n)

图2消化道不同部位NENs的ki-67阳性率分布情况

2.7 消化道不同部位NENs的转移特点因部分患者行内镜下肿瘤切除，术后未行完整的影像学检查，因此转移情况未知。在161例患者中，有137例已知其详细的淋巴结转移情况，有141例已知其详细远处转移情况，此部分仅分析已知转移情况的病例。在137例有淋巴结转移数据的患者中，淋巴结转移阳性为38例，占比27.74%。在141例有远处转移数据的患者中，远处转移阳性为27例，占比19.15%。消化道不同部位NENs的淋巴结转移情况差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，胃与小肠、胃与结直肠的淋巴结转移情况差异有统计学意义(P<0.05)，小肠与结直肠的淋巴结转移情况差异无统计学意义(P>0.05)。消化道不同部位NENs的远处转移情况差异有统计学意义(P<0.05)，两两比较后发现，胃与结直肠的远处转移情况差异有统计学意义(P<0.05)，胃与小肠、小肠与结直肠的远处转移情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 消化道不同部位NENs的转移情况(n)

3 讨论

NENs是一种相对罕见的肿瘤类型，约占所有恶性肿瘤的2%，其中最常见的发病部位是胃肠道[5]。虽然对于此病的研究从40 a前就已经开始，但目前认识仍显不足，循证文献也相对缺乏。因此，了解GI-NENs的临床特点和病理特征对临床诊断和治疗该病有积极的意义。

3.1 GI-NENs的性别年龄分布在161例患者中，男性占比达到64.60%，女性仅占35.40%，说明GI-NENs的发病可能有性别差异。考虑这种情况可能与不同性别患者激素水平不同相关，例如雌激素水平可能对发病产生影响，但暂无其他证据支持。本研究中患者发病年龄为21～81岁，中位年龄54岁，患者发病年龄多在40～69岁，占85.71%，发病年龄高峰为50～59岁，占36.65%。在60岁前，GI-NENs的发病率随年龄增大而增大，60岁以后逐渐下降。本次研究中未见儿童患者。

3.2 GI-NENs的临床特点与诊断情况NENs可以分泌多种生物活性物质，并引起类癌综合征，典型的类癌综合征伴有水样腹泻、潮红、支气管痉挛和心脏病变等[6]。在本研究的161例患者中，仅有15例患者出现了上述典型症状，占9.32%，其中4例为头面部及躯干皮肤潮红，11例为腹泻。一方面说明GI-NENs的临床表现可能并无显著特异性，大多数患者是因肿瘤生长引起的症状前来就诊。另一方面，也可能是由于患者和临床医生对于该病临床症状认识有限，在问诊时往往忽略这些不明显的症状，导致病历信息中典型症状出现的情况较少。在161例患者中，仅有1例在未见病理检查及免疫组化结果时即拟诊为NENs，其余160例初步诊断时均未诊出，后根据病理检查及免疫组化结果进一步诊断为NENs。考虑与该病临床症状特异性较低有关，很难通过患者描述的症状进行准确诊断。即使经消化道内镜检查，NENs的外观也与腺癌无明显差异，易造成误诊。现在临床上主要靠病理切片检查及免疫组化检查结果诊断本病，其中神经内分泌标志物Syn和CgA的免疫染色对确定肿瘤是否为NENs十分重要，肿瘤的增殖活性主要通过核分裂象数或ki-67阳性指数进行评估。

3.3 消化道不同部位NENs的对比分析Dasari等[7]研究显示，近20 a以来直肠NENs的发病率上升显著，已成为NENs的最好发部位之一。本研究的161例患者中，67例发生于胃部，占64.60%，17例发生于小肠，占10.56%，其中十二指肠14例，空、回肠3例，77例发生于结直肠，占47.83%，其中结肠5例，直肠72例。可以发现，大多数GI-NENs发生于直肠和胃。经过进一步分析发现，发生在消化道不同部位的NENs在多个方面具有显著差异，尤其是发生于胃和结直肠的NENs差异更加显著。发病年龄、病理分级、肿瘤直径、转移情况被认为是影响GI-NENs预后的独立危险因素[8]，这些因素在不同部位的NENs中差异很大。在年龄分布方面，胃与结直肠的NENs发病年龄有显著差异，其中胃NENs发病年龄往往更高。在性别分布上，胃NENs的男性患者占79.10%，男性显著高发，结直肠NENs的男性患者占54.55%，男女比例较为平均。病理分级方面，发生于胃的NENs有60.61%的患者达到G3级，在小肠有37.50%，在结直肠仅9.09%。胃和小肠的NENs相比结直肠往往病理分级更高。免疫组化结果方面，目前常用的肿瘤标志物包括血清CgA和Syn等，他们因更敏感和更易检测，比以往的尿5-羟吲哚乙酸等标志物更受欢迎，并已在临床广泛应用[9]。CgA在胃、小肠、结直肠的阳性率分别为65.85%、25.00%、20.31%，且互相均有显著差异，Syn在各部位的阳性率无明显差异，均超过90%，比CgA的敏感性更高，ki-67阳性率在结直肠NENs中明显比胃和小肠更低。在转移方面，有流行病学研究报道GI-NENs出现远处转移的病例约占所有发病病例的13.64%，最常见的转移部位是肝脏，占所有转移患者的72.84%[10]，本研究中，淋巴结转移和远处转移患者分别占比27.74%和19.15%，且胃NENs比小肠和结直肠NENs的淋巴结转移风险更高，胃NENs比结直肠NENs远处转移风险更高，因此，临床上对胃NENs的患者应行更加完善的影像学检查并密切随访。

综上，GI-NENs男性比女性多发，发病年龄多为40～70岁，多发生在直肠与胃。发生于胃的NENs相较结直肠NENs男性比例更高，发病年龄更大，病理分级更高，CgA阳性率更高，ki-67阳性率更高，淋巴结转移及远处转移的风险更大。了解GI-NENs的临床病理特征及分布特点，尤其是发现不同部位NENs的差异，对于临床诊断及治疗具有重要的意义。