丙种球蛋白联合短程大剂量糖皮质激素冲击疗法对重症肌无力的疗效研究

范海青，张睿，韩海燕，于晓娟

重症肌无力患者的神经肌肉接头部位会出现病理改变，神经肌肉接头部位的突触间隙会明显增宽，突触后膜皱褶的数量减少以及颜色变浅，经免疫电镜检查发现突触后膜已崩解，乙酰胆碱受体显著减少，且见免疫球蛋白-补体-乙酰胆碱受体结合的免疫复合物发生沉积等[1,2]。大剂量糖皮质激素有显著的免疫抑制效果，是治疗重症肌无力的主要药物，但可能会引发呼吸肌瘫痪而危及患者的生命[3]。丙种球蛋白是治疗丙种球蛋白缺乏症及免疫缺陷病的一种免疫疗法，可把免疫球蛋白所包含的大量抗体输送至患者体内，发挥免疫保护作用。但是临床上尚未见将丙种球蛋白与短程大剂量糖皮质激素冲击疗法联合使用的研究，本研究创新性地将二者联用，分析其对重症肌无力的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年12 月 至2018 年12 月 我院收治的重症肌无力患者60 例，纳入标准：均符合重症肌无力诊断标准[4]，初诊初治，单纤维肌电图呈阳性，新斯的明试验呈阳性，横纹肌易无力和疲劳，采取胆碱酯酶抑制剂治疗或休息后有所改善，均知情同意。排除标准：8周内施行血液净化治疗；重症肌无力危象。用抽签法随机分为两组：①对照组30例，男16 例，女14 例；年龄18～47 岁，平均（34.18±5.26）岁；病程2～20 年，平均（8.42±1.39）年；Ⅱb 型17例，Ⅲ型13例；②观察组30例，男17例，女13例；年龄18～46 岁，平均（33.75±4.32）岁；病程2～20 年，平均（8.37±1.42）年；Ⅱb型16例，Ⅲ型14例。2组的基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

2 组均静脉滴注甲基强的松龙注射液，给药剂量分别为1 000 mg/d×3 d、500 mg/d×3 d、250 mg/d×3 d、120 mg/d×3 d，然后改为口服泼尼松，给药剂量为每天1 mg/kg，顿服，每给药2周将剂量减少5 mg；当给药剂量为每天0.75 mg/kg 时，每间隔3 月将剂量减少5 mg；当给药剂量为每天0.5 mg/kg 时，每间隔3 月将剂量减少5 mg，维持2 月；15 mg/d，维持3月；10 mg/d维持3月。观察组还给予丙种球蛋白每天0.4 g/kg，开始给药时以每小时40 mL的滴速进行静脉滴注，然后每间隔30 min 将滴速增加至10～15 mL，最高滴速为每小时100 mL，共治疗5 d。

1.3 观察指标

在治疗结束后1 周判断疗效：治愈，肌力恢复，临床症状基本缓解；显效，肌力明显恢复，临床症状明显缓解；好转，肌力有所恢复，临床症状有所缓解；无效，肌力和临床症状无改善。于治疗前和治疗结束后的清晨采集3 mL 空腹肘静脉血，采用ELISA法检测2组的血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及IL-6水平，试剂盒均购自上海八通生物科技有限公司；并采用南京晓晓仪器设备有限公司生产的华晨HCA-890生化分析仪对补体C3及免疫球蛋白（IgG）水平进行测定。

1.4 统计学处理

采用SPSS21.0 软件对数据进行统计分析，t检验、χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效对比

对照组治愈9例（30.00%），显效7例（23.33%），好转5 例（16.67%），无效9 例（30.00%），有效21 例（70.00%）；观察组治愈11 例（36.67%），显效10 例（33.33%），好转7例（23.33%），无效2例（6.67%），有效28例（93.33%），观察组的有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

2.2 2组血清IL-2、TNF-α和IL-6水平对比

2 组治疗后的血清IL-2、TNF-α和IL-6 水平均明显降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），见表1。

2.3 2组IgG和补体C3水平对比

2 组治疗后的IgG 和补体C3 水平均明显降低（P＜0.05），且观察组明显更低（P＜0.05），见表1。

表1 2组血清IL-2、TNF-α和IL-6水平对比（±s）

表1 2组血清IL-2、TNF-α和IL-6水平对比（±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别对照组观察组例数30 30 IL-2/(μg/L)治疗前34.27±2.16 35.13±1.94治疗后23.79±1.48①15.92±1.63①②组别对照组观察组TNF-α/(ng/L)治疗前12.48±1.92 12.36±1.73治疗后9.85±1.34①7.36±1.08①②IL-6/(pg/mL)治疗前26.49±2.13 26.38±2.24治疗后19.37±2.06①10.32±1.47①②组别对照组观察组IgG/(mg/mL)治疗前12.31±2.47 12.33±2.16治疗后9.97±1.62①8.13±0.47①②补体C3/(g/L)治疗前2.96±0.64 2.97±0.58治疗后1.98±0.53①1.36±0.42①②

2.4 不良反应

2组均未出现严重的药物不良反应，且肝、心和肾功能检查均未发生异常变化。

3 讨论

重症肌无力患者主要表现为局部或全身骨骼肌疲劳无力感，具有晨轻而暮重、日波动性等特点，休息后症状减轻，而活动会使症状加重[5-7]。病情严重的患者会由于呼吸肌受到累及，而导致无法换气的危急状态发生，具有极高的病死率[8]。目前对于该病常使用大剂量的糖皮质激素给予冲击性治疗，可对患者异常的免疫功能进行有效改善，且能明显降低血液中的乙酰胆碱抗体水平，从而有效促进神经肌肉接头部位乙酰胆碱受体的释放。虽然该治疗手段具有显著的疗效，但是其在短时间内会对乙酰胆碱受体的离子通道产生直接的阻滞作用，抑制神经肌肉的传导作用，使患者的肌无力症状出现一过性的加重，甚至会导致呼吸肌瘫痪而威胁患者的生命安全[9,10]。

丙种球蛋白作为一种临床上广泛应用的IgG抗体的免疫增强剂，可有效发挥免疫调节和免疫替代的双重疗效，静脉滴注给药后能快速升高血液IgG水平。丙种球蛋白对重症肌无力的作用机制为：对Fc 受体的阳性细胞吸附作用进行有效的抑制，降低其抗原提呈能力，中断免疫反应，明显抑制乙酰胆碱受体的生成；可有效干预补体的激活过程，使乙酰胆碱受体受到保护；促进乙酰胆碱抗体发生进一步的分解代谢，并进行免疫清除[11,12]。本研究发现，观察组的有效率明显高于对照组，表明丙种球蛋白联合糖皮质激素冲击疗法对于重症肌无力的疗效较佳，与闫芳等[13]的研究结果一致。

IL-2不但可以促进淋巴细胞发生增殖以及分化，而且可以增强自然杀伤细胞的功能，在免疫应答中发挥重要的效果。有研究发现，重症肌无力患者血清TNF-α水平与症状和病情的严重程度之间具有较为紧密的相关性[14]。TNF-α可对胸腺细胞的增殖及活化具有较强的促进效果，还能促进IL-2的生成，使T细胞的活化水平大大增强，有效促进机体自身免疫反应的发生。2组治疗后的血清IL-2、TNF-α和IL-6水平均明显降低（P＜0.05），且观察组明显更低，表明与单一短程大剂量糖皮质激素冲击疗法相比，联合使用丙种球蛋白治疗能有效改善患者的免疫功能，促进患者病情的恢复。补体C3 及IgG 水平的改变能间接判断重症肌无力患者的病情和预后，有研究发现，在一定的条件下，乙酰胆碱受体能转换成为自身抗原，进而促进乙酰胆碱抗体的形成，且能使补体C3补体激活，主要表现为补体C3及IgG水平升高[15]。2 组治疗后的IgG 和补体C3 水平均明显降低，且观察组明显更低，表明丙种球蛋白联合短程大剂量糖皮质激素冲击疗法能有效促进IgG抗体发生分解，并且降低补体C3补体水平。

综上所述，丙种球蛋白联合短程大剂量糖皮质激素冲击疗法能显著降低重症肌无力患者的炎性因子和Ig G、补体C3 水平，有效改善病情。