脑白质病变对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓患者临床预后及出血转化的影响

刘雯，陈国芳，梁艺馨，刘薇薇，周生奎，平蕾，刘雷婧，田永芳，徐辉，王琛

脑白质病变（white matter lesion，WML）是增加患者脑卒中、认知功能障碍，甚至死亡的危险因素[1]。影响WML的致病因素有很多，目前确切原因不明，考虑可能与年龄、糖尿病等因素有关[2]。近年来，随着MRI越来越多地应用于临床诊疗中，WML可被清晰观察到[3]。不同的人群脑白质病变程度大不相同[4]。急性脑梗死患者静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）是目前治疗急性缺血性脑卒中最有效的办法之一[5]。静脉溶栓治疗在治愈疾病的同时也会带来一系列的并发症[6]，最主要的就是出血转化。如果出血较大，不但会影响患者预后，严重时还会危及生命。如何避免或降低出血转化的风险，进一步提高患者治愈率和安全性，这是临床医生面临的重大问题。很多研究显示，影响患者静脉溶栓出血转化有很多原因[7]。本文利用收集到的急性缺血性卒中静脉溶栓病例，研究WML对rt-PA溶栓治疗出血转化和预后的影响，为临床工作提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2016 年9 月至2018 年9 月我科缺血性卒中患者566 例，其中静脉溶栓治疗前或后已行MRI检查326 例，男209 例，女117 例；年龄32～92 岁，平均62岁。纳入标准：经颅脑CT或MRI检查证实为缺血性卒中，符合《2014 美国卒中协会/美国心脏协会急性缺血性卒中患者早期管理指南》[8]纳入标准：年龄＞18岁；发病时间在4.5 h内；颅脑CT排除颅内出血；接受静脉溶栓治疗；溶栓后24～72 h 内复查MRI；患者阅读知情同意书后，同意参加研究，并积极配合随访。排除标准：有活动性内出血或外伤骨折，不能除外颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；神经功能障碍非常轻微或迅速改善；发病时间无法确定，发病至静脉溶栓治疗开始的最大可能时间超过4.5 h；神经功能缺损考虑癫痫发作导致；既往有颅内出血、动脉瘤畸形或颅内动脉瘤病史；最近3月内有颅内手术、头外伤或症状性缺血性卒中病史，最近21 d 内有消化道、泌尿系等内脏器官出血史，最近14 d 内有外科手术史，最近7 d 内有腰穿或不宜压迫止血部位的动脉穿刺史；妊娠；有明显出血倾向：血小板计数小于100×106/L，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）增高；国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5；血糖＜2.7 mmol/L；严重高血压未能很好控制，溶栓治疗前收缩压＞180 mmHg或舒张压＞100 mmHg；CT 显示早期脑梗死低密度＞1/3 大脑中动脉供血区（大脑中动脉供血区脑梗死患者）；溶栓后因各种原因没有复查颅脑MRI；具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他因素，如工作生活环境变动造成失访的情况。

1.2 方法

采集患者血常规、生化、个人一般史（吸烟史）、既往史。所有患者予以0.9 mg/kg rt-PA静脉溶栓治疗，总量不超过90 mg，药物总量的10%在1 min 内静脉推注，剩余90%于1 h内静脉滴注完毕。

1.3 评定标准

1.3.1 WML 由两位医生采用双盲法根据Fazekas量表[9]进行WML评分，将WML分为脑室旁高信号和深部脑白质高信号，分开计分，然后相加计算总分。脑室旁高信号：0分为无病变，1分为帽状或铅笔样薄层改变，2分为病变呈光滑晕圈，3分为不规则的脑室旁高信号延伸至深部脑白质；深部脑白质高信号：0分为无病变，1分为点状病变，2分为点状病变开始融合，3分为病变大片融合。根据Fazekas评分结果将WML分为4个级别：无为0级；轻度1级，Fazekas 1～2分；中度2级，Fazekas 3～4分；重度3级：Fazekas 5～6分。将入组患者根据Fazekas 分级标准分成无或轻度（Fazekas≤2 分）和中重度（Fazekas≥3分）。

1.3.2 出血转化 所有患者于溶栓后24 h 内予以颅脑CT 复查，如显示颅内有脑实质血肿，则评定为出血转化，包括症状性颅内出血和无症状性颅内出血。

1.3.3 预后不良 所有患者根据第90 天改良Rankin 评分（modified Rankin scale，MRS）评估预后，≤2 分为预后良好，＞2分为预后不良。

1.4 统计学处理

采用SPSS24.0 统计软件分析数据，呈正态分布的计量资料以（均数±标准差）表示，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，采用Mann-Whitney U秩和检验。分类变量以百分数表示，组间比较采用χ2检验；Logistic多因素回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 预后不良的单因素分析

326例患者中，分为预后良好247例（预后良好组）与预后不良79 例（预后不良组），单因素分析显示年龄、房颤、冠心病、中重度WML、溶栓前NIHSS评分均与急性脑梗死rt-PA溶栓患者预后不良有关（均P＜0.05），见表1。

2.2 预后不良的多因素分析

多因素Logistic回归分析结果显示，中重度WML（OR值2.040，95%CI1.100～3.782，P=0.024）、溶栓前NIHSS评分（OR值1.128，95%CI1.078～1.180，P＜0.01）是影响急性脑梗死rt-PA 溶栓患者预后不良的独立危险因素，见表2。

2.3 出血转化的单因素分析

326例患者中，发生出血转化20例（出血转化组），未发生出现转化306 例（非出血转化组），单因素分析显示高血压、冠心病、中重度WML、溶栓前NIHSS 评分差异有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

2.4 出血转化的多因素分析

多因素Logistic回归分析结果显示，中重度WML（OR值4.059，95%CI1.363～12.085，P=0.012）是影响急性脑梗死rt-PA溶栓患者出血转化的独立危险因素，见表4。

3 讨论

过去的研究对于合并WML 的脑梗死患者在rt-PA 静脉溶栓治疗中的疗效判定存在争议，Demchuk 等[10]研究发现，WML与急性脑梗死rt-PA 溶栓治疗后出血转化无明显相关性。而另外的研究则发现WML患者在静脉溶栓治疗后增加了颅内出血的风险[11]，本研究结果支持后者，同时也发现高血压、冠心病、中重度WML、溶栓前NHISS评分均与急性脑梗死rt-PA溶栓患者出血转化有关。因而，在溶栓前对于WML 患者白质变性程度的评判及血压的管理控制至关重要。

研究证实[12]，WML 是卒中的独立危险因素之一，同时也是卒中预后不良的预测因素，一部分研究也对WML 导致急性脑梗死患者临床预后较差的可能原因进行了探讨[13]。目前，WML的发病机制尚未完全明确，一般认为是由于颅内小血管病变导致缺血性改变从而引发脱髓鞘变化[14]。脑白质由细小而长的深穿支供血，任何原因导致的血流灌注变化，都会引起脑白质改变。当缺血性卒中发生时，脑小血管缺血缺氧，合并WML的患者会进一步加重脑细胞坏死[15]，因而，这一原因也是可能导致卒中预后不良的原因。其次，卒中后的损伤得以恢复的一个关键因素是存在完整的大连接系统，有研究发现卒中在恢复过程中存在白质纤维重组[16]，因此白质纤维形态有可能决定该患者神经功能恢复的结局。这是由于WML 患者发生神经网络缺失、脱髓鞘等改变[17]，以及一些神经细胞增生[18]，WML 患者的脑白质束中断导致神经网络系统的部分功能缺失，甚至产生认知功能障碍[19]。因此笔者推断，上述的病理改变，影响那些合并中重度WML患者在溶栓后的神经功能结局，因此中重度WML是影响急性脑梗死rt-PA溶栓患者预后不良的独立危险因素。

表1 2组一般情况比较

表2 预后不良危险因素的多因素Logistic回归分析

表3 出血转化组与非出血转化组一般情况比较

表4 出血转化危险因素的多因素Logistic回归分析

Neumann-haefelin 等[20]的一项对363 例急性脑梗死在发病3 h 内静脉溶栓的研究发现，中重度WML 患者的出血转化率（10.5%，12/114）较轻度WML 患者（3.8%，13/335）明显增高；这与本研究结果基本一致。有研究提示，WML 有可能会增加溶栓治疗后的出血转化[21]。原因可能与WML患者的血管内皮功能异常有关，血管间隙增大，管壁增厚导致小血管发生不同程度的血管内皮细胞破坏，而毛细血管内皮细胞是血脑屏障发挥屏障作用的关键[22]。另一项研究发现，这种血管内皮细胞功能异常是导致血管脂质玻璃样变性的因素[23]，因此应用rt-PA后会进一步增加出血风险。

本研究发现，中重度WML是rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者90 d神经功能结局不良和出血转化的独立危险因素。目前对于合并有WML溶栓患者研究尚较少，某些研究仅仅从90 d预后或出血转化单一结局来研究，且研究结论不一致，本研究从这两个方向一起观察，并且样本量大于其他研究的样本量，更有说服力。本研究并未设立对照组，未能评估急性脑梗死合并WML 患者溶栓与否的预后差异，从而无法确定急性脑梗死合并WML 患者是否能真正从溶栓获益，下一步笔者将继续从随机对照试验中回答该问题，这也是后期研究方向之一。