肺内原发透明血管型Castleman病2例临床病理分析

徐月梅，黎 琪，陈洁宇，杨 军，吴鸿燕，樊祥山

Castleman病是一种原因不明的反应性淋巴组织增殖性疾病，1954年由Castleman等[1]首次报道。由于本病淋巴结肿大通常比较明显，有时直径达10 cm以上，故又名巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia, GLNH)。临床表现为局限性肿块，以纵隔淋巴结最为多见，其次为颈部、腋下及腹部淋巴结，偶见于淋巴结外组织，如口腔、扁桃体、盆腔、肾上腺、胰腺、大网膜、腹膜后等。根据不同的临床病理表现可分为透明血管型、单中心性浆细胞型和多中心型(HHV8相关或阴性)。肺部原发透明血管型Castleman病(hyaline vascular Castleman’s disease, HVCD)鲜有报道，截止目前，国内外仅报道19例肺部原发的HVCD[3-20]。少数情况下，该病临床表现及相关影像学检查与肺癌相似，极易误诊。本文回顾性分析2例肺内原发HVCD的临床病理学特征，并复习相关文献，旨在提高临床和病理医师对其认识及诊断水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2011～2019年南京大学医学院附属鼓楼医院病理科诊断的2例肺内原发HVCD，均为手术切除标本。例1女性，66岁。体检发现左下肺占位1个月。胸部CT检查示左肺下叶见团块状软组织密度影，最大径4.3 cm，边缘光整，邻近支气管轻度受压改变(图1)，遂行胸腔镜下左肺下叶切除术。例2女性，31岁。右胸前区隐痛1周。为持续性隐痛，无阵发性加重，无放射痛，无咳嗽、咳痰，无胸闷气急。胸部CT示右肺门斑片状结节影。MRI检查示右肺门下方实质性占位，最大径4.7 cm。遂行右肺肿块切除术。

AB

图1胸部CT示左肺下叶见团块状软组织密度影(箭头处A.肺窗；B.纵隔窗)，最大径4.3 cm，边缘光整，邻近支气管轻度受压改变

1.2 方法

1.2.1免疫组化 标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、4 μm厚切片，行常规HE染色。免疫组化染色采用EnVision两步法，所用一抗CD20、CD79a、CD3、CD21、CD5、CD7、CD43、BCL-2、CD10、CD138、λ、κ、IgG、IgG4、Cyclin D1、TdT等均购自上海Dako公司，TBS代替一抗作为阴性对照。

1.2.2免疫球蛋白基因重排检测 DNA提取试剂盒为E.Z.N.ATM FFPE DNA试剂盒，PCR反应液购自上海源奇生物公司。根据“BIOMED-2指南”[2]相关判断标准判读：结果收集到突出的、单一大小的荧光信号，且高度高于LIS信号值则判为阳性(即检测到克隆细胞群体)；未收集到荧光信号或收集到连续荧光信号，且表现为钟形曲线(高斯分布)，则判为阴性(即未检测到克隆细胞群体)。

1.2.3肺癌全血叶酸受体细胞检测 全血叶酸受体细胞检测试剂盒购自格诺思博生物公司，采用免疫磁珠负向富集、靶向荧光定量PCR法。结果的可报告区间：检测值≤8.7 FU/3 mL判读为阴性，为正常值参考范围；检测值为8.7～10.08 FU/3 mL，判断为阳性可疑；检测值≥10.08 FU/3 mL判读为阳性。

1.3 随访2例患者均行肺部肿块切除术，出院后未行其他特殊治疗，随访3个月～8年，全身状况尚可，无复发。

2 结果

2.1 眼观例1(左下肺叶切除标本)：肺组织1枚，大小15 cm×7.5 cm×4.2 cm，表面被膜紧张尚光滑，支气管长0.5 cm，切缘直径1.5 cm。距支气管切缘最近距离1.2 cm、紧靠肺被膜下见一灰白色结节样肿块(图2)，大小4.3 cm×3.5 cm×3 cm，肿块切面灰黄、灰白色，实性，质中。查见支气管周围淋巴结3枚，最大径0.5～0.8 cm。周围肺组织切面灰红色、实性、质软。例2(右肺门肿块切除标本)：暗红色肿物1枚，大小4.7 cm×3 cm×2.1 cm，表面光滑，有完整包膜，切面灰黄、灰白色，实性，质中。

2.2 镜检肺组织内见弥漫增生的淋巴组织间散在分布萎缩的淋巴滤泡，滤泡间血管增多、内皮细胞肿胀，管壁增厚伴透明变性。套区为多层环形排列的小淋巴细胞，细胞倾向于形成向心性环状结构，与滤泡树突状细胞的突起相连接，呈“洋葱皮”样结构(例1，图3)。滤泡间的血管呈垂直插入生发中心形成“棒棒糖”样的滤泡(例2，图4)，部分区域淋巴窦消失，可见纤维化。滤泡间可见数量不等的小淋巴细胞，高内皮静脉增生。

2.3 免疫表型例1：CD20(图5)、CD3(图6)、CD79a、CD21显示结内淋巴滤泡增生，生发中心萎缩；CD5、CD43、BCL-2、CD10未见异常表达，浆细胞示CD138(+)，其中呈现λ(+)，κ(-)；IgG、IgG4少量散在(+)；Cyclin D1和TdT均(-)。例2：淋巴滤泡示CD20和CD79a(+)；淋巴滤泡外淋巴细胞CD3和CD7(+)。

2.4 免疫球蛋白基因重排检测例1送检样本未检测到免疫球蛋白克隆性基因重排(图7)，例2未检测。

②③④⑤⑥图2 例1,距支气管切缘最近距离1.2 cm、紧靠肺被膜下见一灰白色结节样肿块,大小4.3 cm×3.5 cm×3 cm,切面灰白色、实性、质中 图3 例1,肺内原发透明血管型Castleman病:套区为多层环形排列的小淋巴细胞,细胞倾向于形成向心性环状结构,与滤泡树突状细胞的突起相连接,呈“洋葱皮”样结构 图4 例2,肺内原发透明血管型Castleman病:滤泡间的血管呈垂直插入生发中心形成“棒棒糖”样的滤泡,部分

图7 例1未检测到免疫球蛋白克隆性基因重排

2.5 肺癌全血叶酸受体细胞检测例1样本检测值为16.71 FU，检测到叶酸受体阳性细胞，例2未检测。

2.6 病理诊断2例均明确诊断为肺内原发Castleman病，透明血管型。

3 讨论

Castleman病是一种病因不明的反应性淋巴组织增殖性疾病，通常具有良性的生物学行为。根据不同的临床病理表现可分为透明血管型、单中心性浆细胞型和多中心型(HHV8相关或阴性)。在成人中，90%的单中心性/局限性Castleman病是透明血管型，亦称血管滤泡性淋巴组织增生或GLNH，主要发生于年轻人。

HVCD鲜有报道，作者总结了目前国内外文献报道的19例肺部原发的HVCD[3-20]，加之本组2例，合计21例，其临床病理特征详见表1。其中，男性9例，女性12例，年龄14～66岁，平均33岁。21例均表现为局限性肿块，17例经肺叶切除，4例肿块切除，均治愈。随访时间从3个月～12年不等，患者均无复发。

由于临床和影像学检查无明显特异性，对Castleman病的诊断相对困难。CT表现为实性、均质性软组织肿块，增强清晰。PET/CT在术前诊断中的价值较低，因为其不足以鉴别良恶性。Castleman病可以通过模拟转移性腺病而引起假阳性。因此，手术切除标本送病理检查显得尤为重要。

组织学方面，经典的HVCD主要为淋巴结内透明血管滤泡结构明显，散在分布，有小血管穿入滤泡，血管内皮肿胀，管壁增厚，多呈玻璃样改变。滤泡生发中心常萎缩，生发中心B细胞较少而滤泡树突细胞和血管内皮细胞相对丰富，偶尔可见散在怪异的大细胞。套区为多层环形排列的淋巴细胞，与滤泡树突细胞相连，形成“洋葱皮”样结构。

表1 本组2例及文献报道的19例透明血管型Castleman病临床病理资料

HVCD：透明血管型Castleman病

有文献报道[21]肺部大的炎性结节也可释放叶酸进入血液循环进而检测出叶酸受体阳性细胞。本组例1可能是由于病变结节较大，且淋巴组织高度增生进而引起叶酸受体升高入血呈假阳性结果，故仍需基因检测进一步证实。免疫组化(采用EnVision两步法)显示的λ轻链限制性也提示我们需进一步进行基因重排检测，以证实是否真的存在轻链限制性。文献指出，免疫组化染色有助于Castleman病的病理诊断和组织学分型，免疫球蛋白基因和TCR基因重排分析可明确病变是否有克隆性增生或恶性转化[22]。

临床极易将肺Castleman病误诊为肺癌，需经后续病理诊断、基因检测等多方面检查方可做出正确诊断。此病变亦提示，临床考虑肺癌病例者不要忽略Castleman病的鉴别诊断。由于HVCD的形态学特征的非特异性，其鉴别诊断应包括：(1)晚期HIV相关的淋巴结病：临床病史和血清学检查可以排除HIV感染的可能性。(2)早期血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)：CD21染色可辅助鉴别。早期AITL中滤泡间区浸润的B免疫母细胞可感染EB病毒，行EB病毒原位杂交可资鉴别。(3)套细胞淋巴瘤：其淋巴细胞通常有异型性、轻链限制性，可表达CD5、SOX-11及Cyclin D1等标记，而无HVCD中滤泡间区血管增生的特征。(4)滤泡性淋巴瘤：其小滤泡可被误诊为HVCD中萎缩的生发中心，通过滤泡性淋巴瘤典型的免疫表型(均表达CD20、CD10和BCL-2)，可鉴别诊断。(5)HVCD还可并发滤泡树突状细胞肉瘤及其他间质细胞肿瘤，此时需注意与炎性肌纤维母细胞肿瘤鉴别，后者免疫组化示肿瘤细胞表达肌纤维母细胞标志物，如SMA、desmin，约半数病例表达ALK1，不表达CD21、CD23、CD35。

治疗上，几乎所有的HVCD经手术切除均可治愈，少数可经皮质类固醇激素联合抗IL-6疗法治疗后痊愈[18]。本组2例肺内原发HVCD行手术切除后预后较好。

总之，肺内透明血管型Castleman病比较罕见，可与肺癌有相似的临床表现及影像学检查，胸部CT或MRI检查示斑片状结节影或实质性占位，临床易误诊，需依赖于手术切除送病理检查方可明确诊断。组织学形态与经典的淋巴结内HVCD相似，表现为肺组织内弥漫增生的淋巴组织间散在分布萎缩的淋巴滤泡，滤泡间血管增多、内皮细胞肿胀，管壁增厚伴透明变性。可见典型的“洋葱皮”样结构及“棒棒糖”样滤泡，部分区域淋巴窦消失，可见纤维化。临床预后较好，通常手术切除即可治愈。