血浆同型半胱氨酸与脑微出血及脑白质疏松分级的相关性研究

廖 丹，许 丽

(辽阳市中心医院 神经内科，辽宁 辽阳111000)

脑微出血(cerebral microbleed，CMB)是出血性脑卒中患者的出血性转化具有早期预测价值的疾病。脑白质疏松(1eukoaraiosis，LA)严重程度直接决定脑梗死患者的预后情况。研究认为，LA与缺血性脑血管疾病、脑动脉硬化、衰老存在密切相关[1]。CMB与LA的严重程度有关，且能够反映颅内出血倾向，对脑出血的发生起着预示作用[2]。但CMB属于无症状性疾病，仅在发展至终末期时，可以通过磁共振成像技术找到小范围的圆形信号丢失征象[3]。而LA与CMB相似，通常需采用磁共振成像技术采用明确诊断。血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)增高被认为是心血管疾病的独立危险因素之一[4]。研究认为，动脉硬化程度与Hcy水平高低有关[5]。动脉硬化程度会促进患者LA级别升高，LA级别升高会引发患者的CMB出血倾向[6]。本研究拟对血浆同型半胱氨酸用于脑小血管病患者的脑微出血及脑白质疏松分级的相关性及诊断有效性进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年2月至2019年3月本院神经内科收治的行核磁共振检查发现脑微出血(Cerebral microbleeds，CMB)和/或脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)患者125例作为观察样本，另依据观察样本选取110例相匹配年龄、性别数据的同期来院的健康体检者作为对照样本。本研究符合赫尔辛基宣言，经本院医学伦理委员会审议并通过。观察样本男69例、女56例，年龄40-80岁，平均年龄(60.60±10.45)岁；对照样本中男58例、女52例，年龄40-80岁，平均年龄(60.59±10.76)岁；两种样本的性别、年龄无显著差异(P>0.05)，可比性强。

1.2 样本入组标准

1.2.1诊断标准 LA影像学诊断标准：在T2WI、T2-FLAIR 图像能够发现，双侧脑室周围白质、半卵圆中心区出现弥漫性融合的高信号或斑点状、斑片状影。CMB诊断标准为在侧脑室、额角、枕角附近的病灶直径>10 mm时认为是脑白质疏松。

1.2.2纳入标准 观察样本经临床症状检查及磁共振证实均符合LA、CMB的诊断标准；对照样本均为健康体检者；年龄18-80岁。

1.2.3排除标准 存在脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形等非原发性颅内病变患者；中枢神经系统感染者；免疫功能缺陷患者；存在甲状腺功能低下、恶性贫血、肿瘤、银屑病、单纯高Hcy血症、糖尿病等严重影响Hcy水平患者；治疗期间需要服用维生素B、抗癫痫药物、利尿剂等存在血浆Hcy水平影响的药物者。

1.3 方法在研究样本入院后均进行一般资料采集(性别、年龄)；同时运用MRI检查，采用GE 3.0T Signa Excite HD MR成像系统进行检查，包括：T1、T2、T2梯度回波T2液体衰减反转回复序列以及T2*加权成像序列。观察样本于入院次日晨起采集肘静脉血5 ml，对照样本于体检当日采集肘静脉血5 ml，采用全自动生化分析仪对 Hcy进行检测。Hcy的正常参考值为5-15 μmol/L。

1.4 分级标准 LA分级[7]0级，无LA；1级，轻度LA，MRI可见双侧脑室周围前、中、后部的白质区域存在散在的斑点的局限性病灶；2级，中度LA，MRI图像可见非融合性、局限性或部分融合性的斑片状病灶；3级，重度LA，MRI图像可见病灶区域出现融合成片状影，病灶累及整个侧脑室周围白质区域。CMB分级(半定量法)[8]：0级，无；1级，1-4个；2级，5-9个；3级：≥10个微出血病灶。MRI检查结果由两名神经系统影像学诊断经验丰富的影像科医师分别独立完成，意见不统一时由另一名副主任医师汇总意见加以判定。

2 结果

2.1 不同CMB分级患者的数据比较Hcy水平在不同CMB分级患者间比较均存在显著差异(P<0.05)，见表1。

表1 不同CMB分级患者的数据比较

注：与对照样本比较，aP<0.05；与LA 0级比较，bP<0.05；与LA 1级比较，cP<0.05；与LA 2级比较，dP<0.05。

2.2 不同LA分级患者的数据比较Hcy水平在不同LA分级患者间比较均存在显著差异(P<0.05)，见表2。

表2 不同LA分级患者的数据比较

注：与对照样本比较，aP<0.05；与CMB 1级比较，bP<0.05；与CMB 2级比较，cP<0.05；与CMB 3级比较，dP<0.05

2.3 Hcy水平与患者的LA分级及CMB分级的相关性及诊断能力经Spearman相关分析，测得Hcy与LA分级呈正相关(r=0.334，P=0.000)；Hcy与CMB分级呈正相关(r=0.354，P=0.000)。ROC曲线分析结果确定，Hcy用于LA、CMB诊断的曲线下面积分别为：0.815(95%CI：0.759-0.862)、0.818(95%CI：0.763-0.866)；诊断阈值分别为>16.92 μmol/L、>15.368 μmol/L。见图1。

图1 Hcy用于LA及CMB诊断(左图LA、右图CMB)

3 讨论

LA的发生主要是受脑组织内的中小动脉病变的影响，在脑深部白质区域的动脉血管由于侧支循环建立不充分，引发脑血管病变，形成LA。脑动脉硬化程度会影响LA分级[9]。CMB通常见于脑动脉硬化严重患者，LA发生后，脑神经纤维产生缺血缺氧性脱髓鞘病变，产生脑组织疏松及水肿样改变。CMB患者也见于LA患者。研究证实，脑血管疏松样病变进一步发展会形成脑微出血病灶[10]。LA分级升高预示着出血病灶增加，LA分级升高是脑白质疏松变性范围的增加。

Hcy是甲硫氨酸循环代谢过程中产生的一种含巯基的中间产物。在人体正常代谢过程中，Hcy与甲基结合形成具有生物活性的甲硫氨酸，参与多种人体物质代谢过程，如肾上腺素、肉碱、胆碱等。Hcy在健康人群的血浆中含量极低，仅有1-2%的Hcy以离子状态存在于血液中，只有在人体Hcy的代谢能力异常的情况下，被排挤在细胞外的Hcy才会成为血液中的危险因子，甚至形成高Hcy血症[11]。研究认为，急性腔隙性脑梗死患者的血清Hcy可以作为独立诊断指标及预后评价的生物标志物[12]。研究统计，中国高血压患者死亡的的危险因素之一是高Hcy血症，高Hcy血症的发生与亚甲基四氢叶酸还原酶的基因型改变有关[13]。由于细胞外的Hcy水平升高，难以与细胞内的甲基结合，致使甲硫氨酸循环代谢通路受抑制，对机体内的多组重要代谢循环产生不良影响。同时，Hcy在增加血管内氧自由基的同时，具有抑制血管内皮细胞一氧化氮活性，增加血栓风险的特点[14]。研究统计，Hcy水平升高是引发脑卒中、大脑动脉粥样硬化、微血管舒缩功能障碍等脑部疾病的潜在病理机制[15]。本研究显示，与对照样本相比，LA、CMB患者Hcy水平均显著升高，且Hcy水平与LA、CMB分级间均呈正相关，即Hcy水平随LA、CMB分级升高而升高。研究认为，Hcy水平升高会导致2型糖尿病患者伴发微血管病变[16]。同时，本研究同时通过Hcy水平来构建LA、CMB的诊断指标，结果显示，Hcy用于LA、CMB诊断的ROC曲线下面积分别为：0.815、0.818，诊断真实性较好。综上所述，血浆同型半胱氨酸与患者的LA、CMB分级呈正相关，可用于脑小血管病患者LA、CMB分级的早期筛查，可作为MRI检查前的有效评估手段。