不同血液净化方式对尿毒症患者肌生长抑制素、炎性介质水平影响的研究

黄 巍 孙 艺 郑 华

（沈阳医学院附属中心医院，辽宁 沈阳 110024）

慢性肾脏病（CKD）患者血浆中的肌生长抑制素（Myostatin，MSTN）水平在病程的早期阶段便开始升高[1]。而MSTN对骨骼肌的生长发育有负面影响。这提示MSTN参与了CKD患者骨骼肌萎缩的进程[2-3]。并且尿毒症患者体内常存在高循环水平的白细胞介素6（IL-6），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性介质，致使其呈现微炎症状态，这也与骨骼肌萎缩关系密切[4-5]。本研究旨在通过比较血液透析（HD）与血液透析联合血液灌流（HD+HP）对尿毒症维持性血液透析（MHD）患者MSTN及炎性介质的水平的影响，为远期能否通过改变血液净化方式，降低患者的MSTN及炎性介质水平，从而减少骨骼肌消耗，改善肌力提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2017年10月至2018年5月我院病情稳定的MHD患者40例，男21例，女19例，年龄31～79岁，平均年龄（55.65±13.85）岁；其中原发病为慢性肾小球肾炎14例，高血压肾病12例，糖尿病肾病12例，多囊肾1例，平均透析龄（56.25±33.40）个月。

1.2 纳入标准及排除标准：纳入标准：①透析龄＞12个月的尿毒症患者；②透析频次3次/周；③知情同意。排除标准：①合并脑血管病后遗症、恶性肿瘤、外伤等其他可引起肌力下降的疾病；②近3个月未行HDF或HP；③近3个月有输血史；④急、慢性感染；⑤糖皮质激素或免疫抑制剂应用史。

1.3 研究方法

1.3.1 分组方法：将40例患者随机均分为实验组和对照组。

1.3.2 血液净化方法：①实验组：HD 3次/周，联合HP1次/周，选用一次性HA-130型血液灌流器，串联于透析器之前，HD+HP2h后取下灌流器，继续HD2h。HD所用透析器同对照组。②对照组：HD 3/周，4 h/次，选用聚砜膜透析器（有效膜面积为1.8 m2）。两组均按照上述方式连续治疗4周，透析剂量均为12h/周，均采用碳酸氢盐透析液，透析液流量500 mL/min，平均血流量为（250±20）mL/min，普通肝素抗凝。

1.3.3 观察指标：两组分别于治疗开始前及最后一次透析治疗结束时于静脉采血，离心沉淀分管留取血清，标本储存在-70 ℃冰箱分批送检。MSTN、IL-6、TNF-α水平采用ELISA法测定。血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平采用罗氏自动生化分析仪测定。观察比较两组治疗前后的Hb、Alb、SCr、BUN、MSTN、IL-6、TNF-α水平。

1.3.4 统计学分析：使用SPSS 22.0统计软件进行统计分析,所有计量资料用均数±标准差（）表示，治疗前后差异显著性用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前患者一般资料及生化指标：见表1。两组治疗前年龄、性别、平均透析龄等一般临床资料及Hb、Alb、SCr、BUN、MSTN、IL-6、TNF-α水平比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后各生化指标自身对照：见表2。实验组MSTN、IL-6、TNF-α水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组MSTN、IL-6、TNF-α水平均略低于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组与对照组Hb、Alb水平与自身治疗前比较无统计学差异（P＞0.05）。实验组与对照组SCr、BUN水平均较自身治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组治疗前患者一般资料及生化指标（）

表1 两组治疗前患者一般资料及生化指标（）

表2 两组治疗前后各生化指标变化情况（）

表2 两组治疗前后各生化指标变化情况（）

3 讨论

随着肾功能的逐渐恶化，透析时间的延长，大多数尿毒症患者会出现难以纠正的进行性肌营养不良，被称作尿毒症肌少症，其主要以骨骼肌的质量和力量的下降为特点。这种并发症的出现不仅使患者的生活质量下降，同时也会增加心血管事件的发生率和死亡风险，严重影响患者预后[6,7]。因此，如何延缓尿毒症患者的骨骼肌萎缩、改善肌力，是临床上急待解决的问题。

HD是尿毒症患者最常选用的血液净化方式，但由于其透析膜孔径的限制，其只能清除SCr、BUN等分子量＜0.5KD的小分子物质，对大分子物质则较难清除。而MSTN（25KD），IL-6（24KD），TNF-α（26.5KD）均为中大分子物质。故随着透析时间的延长，这些中大分子物质在尿毒症患者体内蓄积，导致各种并发症的出现。HP是近年来新兴的一种血液净化方式。本研究中使用的HA型灌流器以中性大孔树脂为吸附材料，具有吸附容量大、吸附能力强、生物相容性好等优点。但HP对小分子物质清除能力较弱，平衡水、电解质能力不足，遂常与HD联合应用[8]。基于不同血液净化方式的特点，本研究比较了HD+HP、HD对尿毒症患者MSTN、IL-6、TNF-α水平的影响。

MSTN，是转化生长因子β（TGFβ）超家族的成员，主要表达于骨骼肌，MSTN的高表达可抑制骨骼肌的生长发育，导致骨骼肌消耗及萎缩。CKD患者骨髓及肌肉中的MSTN在mRNA和蛋白水平上均呈高表达，血浆中的MSTN水平也较健康人群明显上升[9]。这提示MSTN参与了CKD患者的骨骼肌萎缩。且现有动物实验证明，CKD模型小鼠体内MSTN较健康小鼠明显升高，给予CKD小鼠模型抗MSTN抗体后其肌肉消瘦受到抑制；MSTN与抗MSTN抗体的中和可完全阻止CKD小鼠模型肌肉消瘦的进展。另外抑制MSTN的一个意外的好处是可以使血液循环中TNF-α，IL-6，INF-γ等的水平降低。这意味着抑制MSTN可能是纠正肌少症的良好靶标[10]。本实验研究结果显示，HD+HP组治疗后MSTN水平较治疗前下降（P＜0.05），HD组治疗后MSTN水平略低于治疗前，但差异无统计学意义（P＞0.05）。表明HD+HP能够有效清除尿毒症患者体内MSTN，考虑可能进而减少肌肉消耗，影响患者骨骼肌萎缩的进程。

研究发现，由于受到免疫复合物和内毒素等物质的刺激，MHD患者体内的巨噬细胞系统被激活，进而释放出IL-6、TNF-α等炎性介质，使机体呈微炎症状态[11]。全身性炎症对骨骼肌蛋白质平衡具有双重不利影响（即同时增加蛋白质分解代谢和降低蛋白质合成）[12]，说明微炎症与尿毒症肌少症关系紧密,使患者预后不良[13-14]。因此清除患者体内炎性介质可能有助于改善肌肉消耗，纠正肌少症[15-16]。本研究结果显示，HD+HP组治疗后IL-6、TNF-α水平较治疗前明显下降（P＜0.05），HD组治疗后IL-6、TNF-α水平较治疗前降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。表明HD+HP能够有效清除患者体内的炎性介质，控制炎性反应的发生，改善微炎症状态，考虑可能进一步改善患者机体营养不良。

另外，全身炎症和蛋白质能量消耗的标志物可以作为MHD患者不良临床结果包括病死率的最常见和最有力的预测因子[17-18]。Hb、Alb可以在临床上用来反映患者的营养状况[19]。本研究结果显示，实验组治疗后血清SCr、BUN水平较治疗前明显下降（P＜0.05），实验组治疗后Hb、Alb水平与自身治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），表明HD+HP这种血液净化方式安全有效，能有效清除患者体内SCr、BUN等小分子物质。

综上所述，HD+HP能够清除尿毒症患者体内MSTN、IL-6、TNF-α，且清除效果优于HD。考虑也许可以通过长期选用HD+HP的血液净化方式，降低尿毒症患者体内MSTN及炎性介质水平，从而延缓骨骼肌萎缩，改善肌力。但由于本研究观察时间为4周，时间较短，只能短时间观察血清学指标的变化，无法长期观察患者肌力变化情况，长期采用HD+HP的方式能否有效改善患者肌力，还有待后续进一步的研究证实。