化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中基质金属蛋白酶1的影响及疗效分析※

●张怡燕 陈进春▲ 邱明山 蒋艺芬 徐振兴 何匀曦 张 倩

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是以滑膜炎为特点，以关节疼痛、肿胀为主要表现的自身免疫性疾病，主要病理变化为血管翳形成，侵蚀软骨及骨组织，导致患者关节破坏、畸形，最终丧失劳动力。该病病程长，致残率高。西医主要长期使用抗风湿药物治疗，但其副作用较多，患者的耐受性及依从性都较差，而生物制剂的费用又较昂贵，限制了患者的使用。中医药在类风湿关节炎的治疗上具有独特优势，配合中医药治疗，往往能取得较好的疗效。本文主要观察化痰通络方对痰瘀证类风湿关节炎中基质金属蛋白酶1（matrix metallopoteiase-1，MMP-1）的影响及临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017 年6 月1 日-2019 年2 月28 日于北京中医药大学厦门医院门诊及病房就诊的痰瘀证RA患者76例，采用随机平行对照方法分为观察组与对照组各38 例。其中，观察组男9 例，女29例；年龄34～70 岁，平均（55.03±9.97）岁；病程0.6～6年，平均（3.67±1.36）年。对照组男8例，女30例；年龄35～68岁，平均（53.32±10.68）岁；病程1～5.8年，平均（3.47±1.55）年。两组患者的性别、年龄、病程等资料经统计学比较，无显著差异（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 采用2010 年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）类风湿关节炎分类标准[1]。

1.2.2 中医诊断及辨证标准 参照国家中医药管理局2010年制定的尪痹（类风湿关节炎）的中医诊疗方案中痰瘀痹阻证的证候标准[2]。主要症状：①肢体肌肉关节刺痛、固定不移；②关节疼痛、肿胀、按之稍硬；③肢体顽麻或重着。次要症状：①关节疼痛僵硬变形、屈伸不利；②有硬结、瘀斑；③面色黯黧、眼睑浮肿；④胸闷、痰多。舌脉：①舌质紫黯或有瘀斑；②舌苔白腻或黄腻；③脉弦涩。具备主症2条；或者主症1条和次症2条，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准符合中、西医诊断标准；18 岁≤年龄≤80岁；无相关药物使用禁忌症；对本研究知情同意。

1.4 排除标准重叠其他风湿病者；有消化性溃疡、心脑血管、肝、肾和血液系统等严重疾病者；对相关药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者。

1.5 治疗方法对照组：予柳氮磺吡啶肠溶片+甲氨喋呤+塞来昔布治疗。柳氮磺吡啶肠溶片（生产厂家：山西同达药业有限公司；批准文号：国药准字H14022874）以0.75g/d 开始，每周增加0.75g，维持量为2.0g/d；甲氨喋呤（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司；批准文号：国药准字H31020644）以7.5mg/w开始，每周增加2.5mg，维持量为15mg/w；塞来昔布（生产厂家：江苏正大清江制药有限公司；批准文号：国药准字H20133228）为0.4g/d，若关节疼痛症状缓解则停用。观察组在对照组的基础上加用化痰通络方（药物组成：胆南星10g，桃仁10g，红花6g，白芥子6g，僵蚕10g，白芍10g，甘草5g），日1 剂，水煎分早晚2 次饭后温服。两组患者的疗程均为3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 实验室指标 包括血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、MMP-1、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.6.2 DAS28 评分[3]统计28 个关节（肩、肘、腕、膝关节各2 个，掌指关节10 个和近端指间关节/拇指指间关节10 个）的肿胀数（T28）及压痛数（SW28），根据以下公式利用ESR 数值进行计算：DAS28（3）=[0.56×sqrt（T28）+0.28×sqrt（SW28）+0.70×Ln（ESR）] ×1.08+0.16。

1.6.3 疗效标准 参照2002 年《中药新药临床研究指导原则》[4]制定中医证候评分标准及疗效评价标准。主要症状每项4 分，次要症状及舌脉每项2 分。治疗后证候积分较治疗前减少≥70%为显效；治疗后证候积分减少≥30%为有效；治疗后证候积分减少小于30%为无效；治疗后证候积分大于治疗前为恶化。

1.7 统计学方法采用SPSS22.0 统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差（）表示，符合正态分布时采用t检验；不符合正态分布则采用非参数检验。等级资料采用非参数检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组RA 相关活动性指标的变化两组治疗前的ESR、CRP、DAS28水平无差异（P＞0.05）；两组治疗后的ESR、CRP、DAS28 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组在CRP、DAS28 评分方面较对照组下降更明显（P＜0.05），说明观察组在降低CRP 方面优于对照组，观察组患者经治疗后病情较对照组有明显的缓解。见表1。

表1 两组治疗前后RA相关活动性指标的变化（）

表1 两组治疗前后RA相关活动性指标的变化（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

2.2 两组血清MMP-1 的变化两组治疗前的血清MMP-1 水平无差异（P＞0.05）；观察组治疗后的血清MMP-1 水平较治疗前明显降低（P＜0.05），而对照组治疗后较治疗前无明显降低（P＞0.05），观察组在降低血清MMP-1 水平方面较对照组更明显（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组中医证候疗效比较治疗后，观察组的总有效率为92.1%，对照组为72.2%，观察组在中医证候疗效上明显优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后血清MMP-1的变化（μg/L，）

表2 两组治疗前后血清MMP-1的变化（μg/L，）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

3 讨论

RA 属于中医学“痹证”“历节病”的范畴，本病可致关节肿胀、僵硬、变形，部分患者可见皮肤瘀斑、破溃，甚至影响其他脏腑，病情迁延不愈，属疑难顽症。董西园在《医级·杂病》中明确指出：“痹非三气，患在痰瘀”。朱良春教授[5]认为RA患者“久痛多瘀，久痛入络”。叶锦夏[6]等的研究结果显示RA各证型的痰瘀积分与ESR、CRP、IL-1、IL－6、TNF-α 等炎症因子水平呈显著正相关，提示痰瘀贯穿于痹证始终。以上均说明痰浊、瘀血在疾病的发生、发展过程中起着重要的作用。

表3 两组中医证候疗效比较［n（%）］

笔者团队针对RA的病机，制定了具有化痰活血、通络止痛功效的化痰通络方。方中胆南星“治痰功同半夏”，而辛散之力更优，善治经络风痰证（亚热带海洋性气候地区湿热偏盛，使用经过牛、羊或猪胆汁制成的胆南星更为适宜），其性味苦凉，可兼清痰热；桃仁入心肝血分，无论新瘀久瘀，均具较强的活血散瘀之力。二者同用，有化痰消肿、通络止痛之功，共为君药。白芥子温经通络、消肿止痛；红花活血散瘀、通络止痛，二药共用以加强胆南星、桃仁化痰活血通络之功，为臣药。僵蚕化痰散结、祛风止痛，佐助胆南星化痰祛风通络之力；白芍缓中止痛，并养血柔肝，防诸药辛散力大而伤阴，二者共为佐药。甘草缓急止痛、调和药性，故为使药。

笔者团队多年来致力于化痰通络方治疗RA的研究，通过临床研究及动物实验探索化痰通络方治疗RA 的可能机制。本研究结果显示，在西药基础上加用化痰通络方治疗痰瘀证RA，在降低CRP、DAS28评分方面，优于对照组（P＜0.05），说明西药联合化痰通络方治疗RA，在抗炎和改善病情方面优于单纯使用西药。

关节滑膜炎症细胞浸润、血管翳形成是RA 主要的病理变化。研究发现，基质金属蛋白酶家族matrix metallopro-teinase，MMPs)是一组能降解细胞外基质(extracellular matricx，ECM) 的蛋白溶解酶家族，可降解关节软骨中的蛋白多糖、胶原等基质大分子，促进血管翳对软骨的侵袭[7]。MMP-1 是MMPs 家族的一员，是降解关节连接组织的重要蛋白酶，因为直接受到IL-l 和TNF-α 的刺激诱生而显得尤为重要，是细胞因子诱发的关节炎症的重要检测指标[8]。本研究结果显示观察组在降低MMP-1水平方面较对照组明显（P＜0.05），说明化痰通络方可抑制MMP-1的表达。

本研究论证了化痰通络方治疗RA 是显效的，且可能通过下调MMPs 的表达而起到抗炎作用，为今后化痰通络方治疗RA的机制研究提供了可靠的依据。