自拟补肾健脾方联合西药治疗同种免疫型复发性流产疗效观察

汪 莎，贾金平，蒋小萃

（广州市花都区妇幼保健院，广东 广州 510800）

复发性自然流产（RSA）是指妊娠28周之前连续发生3次以上自然流产［1］。目前RSA分为两种类型，非免疫型及免疫型，免疫型又可分为自身免疫型和同种免疫型（发病率约占50%）［2］。同种免疫型RSA的诊断是排除性诊断，即排除遗传、内分泌、解剖、感染以及自身免疫等方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型复发性流产，也可称为原因不明复发性流产［3］。此类型主要呈现为封闭抗体（BA）缺乏，在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对胚胎滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击，BA缺乏的患者可提取丈夫或第三方淋巴细胞进行接种治疗，目前，对于淋巴细胞免疫治疗的有效性，存在着较大争议。淋巴细胞主动免疫治疗（LIT），影响细胞因子的分泌，从而改变RSA患者淋巴细胞亚群比例及其功能，可以保护胚胎受到排斥［1］。笔者于2013年1月至2018年12月选取191例符合纳入标准的复发性流产患者分为两组，随机对照观察自拟补肾健脾方联合西药治疗同种免疫型复发性流产的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2018年12月就诊于广东医科大学附属花都区妇幼保健院妇产科门诊及病房诊断为RSA的患者191例，随机分为治疗组94例与对照组97例。治疗组年龄 21～41（26.25±4.16）岁；流产3次50例，流产4次44例；病程2～4（3.12±0.86）年。对照组年龄 20～40（25.46±3.28）岁；流产3次49例，流产4次45例，流产5次3例；病程2～5（3.41±1.12）年。两组患者的年龄、流产次数、病程经统计学处理差异无显著意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准 ①自然流产连续发生3次以上，找不到明确病因；②中医辨证符合《中医妇科学》脾肾两虚证［4］诊断，其主要临床表现是腰膝酸软，小腹隐痛下坠，头晕耳鸣，夜尿频多，口淡纳差，便溏或大便不坚，月经初潮迟，月经量少或后期，舌质淡胖，苔白，脉沉细。③封闭抗体（BA）阴性；④自愿签署知情同意书者。

1.2.2 排除标准 ①遗传、解剖、内分泌、感染及自身免疫等因素导致流产者；②血栓前状态者；③男方精液常规异常。

1.2.3 剔除标准 ①不遵守医嘱者；②受试者依从性差，未按时就诊；③不良反应严重者；④主动要求退出试验者；⑤因为病情变化需要终止试验者。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 采用中医孕前干预及孕后口服地屈孕酮片治疗，以补肾健脾方（菟丝子15g、桑寄生9 g、续断 9 g、阿胶 9 g、党参 9g、白术 9 g、茯苓 9 g、甘草 6 g）为主方，兼阴虚血热症状者加黄芩10 g，兼血瘀症状者加当归9 g、丹参9 g、赤芍6 g。给药方法：从月经第5天开始服药，每天1剂，水煎服，每天2次，月经来潮停药。中药服用2个月，停药后备孕，孕后口服地屈孕酮片（生产厂家：Abbott Biologicals B.V，批号：359802）10 mg，每天2次，直至妊娠12周。

1.3.2 对照组 孕前采取淋巴细胞免疫治疗方法：采取丈夫/第三方血液30 ml提取淋巴细胞接种在患者手臂上，分6点皮下注射，每2周1次，连续4次（共2个月），停止治疗后备孕，孕后口服地屈孕酮片10 mg，每天2次，直至妊娠12周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候积分 治疗前及治疗后2个月后进行评分，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］的相关标准对脾肾两虚证候（腰膝酸软、头晕耳鸣、夜尿频多、小腹坠痛、纳差、便溏、月经情况、舌脉）进行评分，无任何症状、体征为0分，症状、体征按轻中重分别计为1、2、3分。各症状、体征评分总和为中医证候总积分。

1.4.2 疗效标准（自拟） 有效：妊娠至12周；无效：妊娠未超过12周，出现胚胎停育或流产。

1.4.3 其他 封闭抗体转阳率：两组患者治疗2周后抽血检查封闭抗体情况，比较转阳率。比较两组自然流产、胎儿畸形、早产情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS13.0统计学软件对研究数据进行统计分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后封闭抗体（BA）转阳情况比较 治疗后治疗组封闭抗体阳性80例（85.11%），对照组封闭抗体阳性90例（92.78%），两组转阳率差异无统计学意义（χ2=2.88，P＞0.05）。

2.2 两组治疗前后中医证候总积分比较 两组治疗后证候总积分均低于治疗前（P＜0.05），且治疗组优于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候总积分比较 （分，x±s）

2.3 两组疗效及妊娠结局比较 两组治疗后均自然受孕，治疗组自然流产5例，成功妊娠89例，有效率为94.68%，对照组自然流产19例，成功妊娠78例，有效率为80.41%，两组差异有统计学意义（χ2=8.84，P＜0.01）。随访治疗组发生畸形0例（0%），对照组4例在孕22～26周行Ⅲ级超声发现胎儿心脏畸形并引产，畸形率为4.12%，两组差异无统计学意义（χ2=2.74，P＞0.05）。治疗组有1例32周早产，早产率为1.06%，对照组3例分别在孕33+周、35+周、36+周早产，早产率为3.09%，差异无统计学意义（χ2=0.48，P＞0.05）。见表2。

表2 两组妊娠及结局比较 （例）

3 讨 论

随着二胎政策开放，高龄孕妇增多，反复流产者也增多，全面检查未发现明显异常的患者内心焦虑，这类型患者封闭抗体阴性者居多，治疗方法是提取丈夫或者第三方淋巴细胞皮下注射到患者手臂，过程繁琐，许多患者感觉接种过程痛苦，询问医生是否有替代治疗方法。另一方面，OBER等［6］研究表明，单纯的淋巴细胞主动免疫治疗，并不能改善RSA患者的妊娠结局，不应作为RSA的常规治疗手段。

RSA在中医学中属于“滑胎”范围，主要原因是与孕妇的脾肾虚弱有关。肾主生殖，藏先天生殖之精，脾为后天之本，气血生化之源，为养胎之源，所以脾肾之气的盛衰不仅可以决定能否受孕，而且对胎儿的生长发育也起着重要的作用。滑胎的主要病机是脾肾两虚、气血亏损，诊疗的关键是健脾补肾［7］。封闭抗体属于中医学“正气”范畴，封闭抗体不足所致的RSA，是正气亏损的表现，与先天禀赋不足、后天失养等因素有关。中医主张治未病，在防治反复流产方面有着丰富的诊疗经验。宁艳等［8］利用肾虚-黄体抑制模型研究发现补肾健脾中药有加强黄体功能作用，徐峻苗等［9］运用中医药对封闭抗体低下性复发性流产患者进行孕前调理，可明显提高封闭抗体水平。崔英等［10］采用补肾的方法，给予桑芪汤治疗同种免疫型RSA，得出结论：补肾益气中药方可以增强Th2型细胞因子的分泌能力，降低Th1型细胞因子的分泌，使得母胎界面免疫耐受，从而达到保胎的效果。王静等［11］研究“预培其损”在复发性流产患者中的应用，在孕前调月经、治病因、畅情志减少复发性流产的发生，防止屡孕屡堕，疗效显著。所以，对封闭抗体不足的RSA诊疗应以补肾为主，脾肾兼顾，在孕前“补肾调周”，提高机体免疫力，已孕后安胎元。保胎治疗要以“及时、足量、长期”为原则，用药时间要超过既往流产孕周。

自拟补肾健脾方由寿胎丸加四君子汤组成。寿胎丸是出自清代名医张锡纯《医学衷中参西录》，方中菟丝子平补肾中阴阳，为君药，提取物有壮阳作用，使生殖细胞活力增强［12］，还可促进黄体、孕激素的分泌［13］，提高垂体对促性腺释放激素的反应性［14］，具有免疫调节作用［15］；桑寄生、续断补肝肾，固冲任；阿胶入冲任，养血。四君子汤益气健脾。补肾健脾方符合孕前重在补肾健脾、培本固元的原则。有阴虚内热者，加黄芩清热燥湿、安胎；若合并血瘀征象，加用化瘀药物，当归既能补血活血又能调经，赤芍清热凉血、散瘀止痛，丹参为活血化瘀之要药，善调妇女经水，三药合用，具有抗血栓形成作用、改善血液循环作用。

本研究显示，两组封闭抗体转阳率无统计学意义，表明健脾补肾中药和淋巴细胞免疫疗法一样对封闭抗体转阳有明显作用。两组胎儿畸形率差异无统计学意义，补肾健脾类中药是否能预防胎儿畸形、降低出生缺陷，仍需进一步大样本研究。两组妊娠有效率差异有统计学意义（P＜0.01），中药干预后治疗组证候总积分优于对照组，表明补肾健脾方可显著提高妊娠成功率，减少先兆流产症状。