回顾性分析加减四君子汤对Ⅱ期直肠癌患者PNI和NLR的影响

陈 辉，孙 锋，孙寒静，黄 勇

（1.广州市红十字会医院，广东 广州 510220；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510120）

直肠癌（rectum cancer，RC）是世界上发病率较高的恶性肿瘤之一［1］。直肠癌患者的生存状况与营养免疫状况、全身炎症反应有密切关系［2-4］。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）是评估营养和预测手术风险的指标，它可以同时反映营养水平和免疫状态，通过血清白蛋白水平和外周血中的淋巴细胞数来确定。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是最常用的反映全身炎症的指标［5-6］。中医理论强调正虚邪实是肿瘤发生的病机关键。脾虚证是直肠癌发生发展过程中的基本证候［7-9］。临床上采用健脾法治疗直肠癌的例证很多［10-12］，健脾法可在一定程度上预防直肠癌的复发转移，减少放化疗的毒副反应，有效延长患者生存期。四君子汤是健脾法的基本方，尽管健脾法在直肠癌中的研究很多，但是在营养免疫和全身炎症反应方面的临床研究较少。因此，本研究通过回顾性分析加减四君子汤治疗Ⅱ期直肠癌患者术后PNI指数和NLR值的变化，探讨加减四君子汤对直肠癌患者在营养免疫和全身炎症反应方面的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年1月至2019年5月广州市红十字会医院、广州中医药大学第一附属医院接受腹腔镜直肠癌根治术的Ⅱ期直肠癌患者的病历。共纳入回顾了193例患者的连续临床资料，其中男性108例（55.96%），女性85例（44.04%），根据患者是否进行中药治疗进行分组，其中中药组109例，年龄（64.82±1.35）岁；对照组84例，年龄（66.37±1.46）岁。两组患者在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究遵照世界医学会“赫尔辛基宣言”的道德标准进行，并得到了广州市红十字会医院伦理委员会和广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的批准。

1.2 纳入标准 ①接受了腹腔镜直肠癌根治术；②病理组织学确诊为Ⅱ期直肠癌腺癌；③病历完整记录术前及术后1个月淋巴细胞数和血清白蛋白水平；④患者入院前未行任何化疗或放疗。

1.3 排除标准 ①术前接受过辅助放化疗；②合并其他恶性肿瘤；③围手术期出现严重并发症及死亡；④无随访记录及随访＜1个月。

1.4 治疗方法 两组患者均接受腹腔镜直肠癌根治术，病理确诊为Ⅱ期直肠癌腺癌，按照美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南，术后无需化疗治疗。中药组以四君子汤（党参15 g、白术10 g、茯苓15 g、甘草6 g）为基础方治疗，食欲不振者加焦山楂、鸡内金、焦神曲等；心烦失眠者加佛手、夜交藤等；神疲乏力明显者加黄芪等；怕冷者加巴戟天等；口干盗汗明显者加白芍、当归、女贞子等。每天1剂，水煎取汁300 ml，早晚2次分服，每次150 ml，在根治术后正常饮食开始时即服用中药，连续服用2周。

1.5 观察指标 实验室数据收集术前7天内和术后1个月的血液检测记录，包括血常规、血清白蛋白检测结果。使用以下公式计算相关指标：PNI=血清白蛋白水平（g/L）+5×总淋巴细胞数（109/L）［5］，PNI≥45的为营养良好组，PNI＜45的为营养不良组；NLR=中性粒细胞/淋巴细胞［6-7］。

1.6 统计学处理 应用SPSS13.0软件对所得数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）的形式表示，采用多因素方差分析和独立样本t检验，计数资料以百分率（%）的形式表示，采用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组手术前后血清白蛋白水平比较 两组术前7天内的血清白蛋白比较无显著性差异（P＞0.05）；两组术后1个月的血清白蛋白水平比较有显著性差异（P＜0.01）。见表1。

表1 两组手术前后血清白蛋白水平比较 （g/L，x±s）

2.2 两组手术前后PNI比较 根据两组术前PNI水平，中药组109例中，营养良好组共86例，营养不良组共23例；中药组的营养良好组、营养不良组手术前后差异均有统计学意义（P＜0.01）。对照组84例中，营养良好组共58例，营养不良组共26例；营养良好组手术前后比较，差异有统计学意义（P＜0.01），营养不良组手术前后无显著性差异（P＞0.05）。中药组和对照组的营养良好组、营养不良组术前PNI比较均无显著性差异（P＞0.05），术后PNI比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 两组手术前后PNI比较 （x±s）

2.3 两组手术前后NLR比较 两组术前7天内NLR比较无显著性差异（P＞0.05），术后1个月比较有显著性差异（P＜0.01）。见表3。

表3 两组手术前后NLR比较 （x±s）

3 讨 论

中医认为恶性肿瘤的发生与机体自身正气的盛衰关系密切，随着肿瘤病程的进展，在正邪交争的过程中，正气日渐耗损。手术是直肠癌的主要治疗手段，但同时也会明显耗伤正气。出现相应的气虚证候。吴静芳等［13］在临床观察中指出直肠癌患者术后1周脾气虚证明显。徐玉芬等［14］采用临床调查方法对210例围手术期直肠癌患者证候进行研究，显示在手术后，由于气血耗伤，且本身的正气折损，气虚证候更明显。基于此，笔者所在医院运用健脾益气法的基本方四君子汤为主进行早期干预。四君子汤出自北宋《太平惠民和剂局方》，主要包括党参、白术、茯苓、甘草四味药材。其中，党参为君药，能起到健脾养胃、益气生津的效果；白术为臣药，可健脾燥湿、益气助运；茯苓为佐药，能健脾渗湿；甘草调和诸药为使药。上药联合使用，具有益气健脾、扶正固本的作用。杨传标等［15］发现健脾康复丸（含党参、白术等）能够抑制大鼠大肠癌TERT mRNA表达，抑制端粒酶活性并能防止大肠癌大鼠体质量下降。李进安等［16］研究显示四君子汤可明显改善直肠癌患者术后免疫功能，能明显改善体液免疫指标及细胞免疫相关指标。也有研究证实，四君子汤具有显著改善脾虚动物免疫功能低下的作用，主要体现在对细胞免疫的纠正［17-18］。

PNI是日本学者小野寺等建立的营养评估和手术风险预测指标［19］，最初是用于评估患者的营养状态及胃肠道手术存在的风险等级。随着对PNI研究的不断深入，认为它不仅用于胃肠道患者营养状态的评估，在胃肠道疾病以外患者的预后生存、术后生活质量及并发症等方面都有很好的评估作用。PNI通过血清白蛋白水平和外周血中的淋巴细胞数来确定，可同时反映营养和免疫状态。多研究表明［20-22］，PNI低预示不同类型源自消化系统的恶性肿瘤患者的生存结局不佳。张明等［23］研究发现PNI是一个独立的预后影响因素，与结直肠癌患者术后预后有关。葛国朝等［24］研究发现，中低PNI患者死亡风险是高PNI患者死亡风险的1.751倍，认为高PNI患者预后好。本研究中，服用加减四君子汤治疗1个月后，营养良好组和营养不良组的PNI均升高，差异显著。而非中药组中的PNI变化不明显或降低。说明加减四君子汤治疗直肠癌患者，可以提高患者PNI，提高患者的营养和免疫状态。

NLR是反映全身炎症的常用指标。炎症因子与机体免疫状态密切相关，被认为可促进肿瘤的发生发展和侵袭转移，并可通过检测血液中炎性指标来预测预后。肿瘤患者的炎症反应包括肿瘤相关炎症细胞通过释放一系列炎性介质所致的炎症反应和肿瘤所致组织坏死而引起的非特异性炎症反应。NLR升高提示中性粒细胞计数增加或者淋巴细胞计数相对或者绝对减少。中性粒细胞增多时产生的细胞活素及其它炎症介质有利于形成肿瘤细胞生长的微环境；另外中性粒细胞能够分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成，有利于肿瘤生长、转移。而淋巴细胞计数减少提示宿主免疫机制异常、抗肿瘤的免疫能力下降［25］。有研究［24］显示，低NLR组胃癌患者的中位生存时间大于高NLR组中位生存时间。RAJWA等［26］认为高NLR（≥3.0）患者术后肿瘤特异性生存期和总生存期较短、预后较差。因此NLR可以反映机体系统性炎症反应与免疫功能，可以作为判断肿瘤患者预后的指标。本研究中，术后1个月中药组的NLR与对照组比较有明显差异，说明加减四君子汤可以降低患者的NLR，减少患者的全身炎症反应。

综上所述，本研究中加减四君子汤可以提高患者的PNI，同时降低患者的NLR，为研究加减四君子汤在直肠癌中的应用提供了更多的依据。本研究还有一些局限，如病例数量较少、研究时间不够长、资料相对不足、研究偏倚等因素，更高质量的大样本、多中心的随机对照研究仍是未来研究的方向。