直肠神经内分泌肿瘤ESD的治疗效果及不完整切除影响因素

青泓屹，魏寿江，李 勋

(川北医学院附属医院胃肠外一科，四川 南充 637000)

神经内分泌肿瘤是源自神经内分泌细胞的肿瘤，可发于机体任何部位，而目前多见于胃肠道系统，我国尤以直肠神经内分泌肿瘤多发。该病发展隐匿，大部分患者无特异症状；且该病具有惰性生长、潜在恶性特点，早诊断、早治疗至关重要[1]。目前临床针对无淋巴结转移、病灶直径<2cm、高分化、未浸润至固有肌层的直肠神经内分泌肿瘤主要采用内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)治疗[2]。但资料显示，部分直肠神经内分泌肿瘤行ESD治疗并未能完整切除病变，将增加患者后期再治疗、随访及医疗负担，同时可能影响预后和生存质量[3]。因此，探寻ESD治疗该病的不完整切除影响因素，为临床治疗工作改进提供针对性方向和依据具有重要意义。但目前有关该病ESD不完整切除的影响因素研究尚少。本研究则纳入120例直肠神经内分泌肿瘤患者，明确ESD治疗效果，分析影响ESD不完整切除的相关因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2016年4月至2019年4月本院收治的直肠神经内分泌肿瘤患者120例为研究对象。纳入标准：①术前行腹部彩超、超声内镜、CT等检查明确诊断；②单发病灶，接受ESD治疗；③年龄≥20岁；④肿瘤直径<2cm；⑤患者签署手术知情同意。排除标准：①周围血管淋巴结、远处转移；②合并其他良恶性肿瘤；③严重基础疾病；④病变侵犯至固有肌层。根据ESD手术切除情况分为完整切除组、不完整切除组。ESD手术切除标准：①整块切除：在内镜下，病变一次性被整块切除；②完整切除：所切除的标本垂直切缘、水平切缘均为阴性；③不完整切除：垂直切缘阳性或水平切缘阳性，或垂直切缘合并水平切缘阳性。120例患者中，男78例，女42例；年龄32～78岁，平均(55.28±8.49)岁；肿瘤直径0.3～1.9cm，平均(0.97±0.12)cm。其中71例(59.17%)无临床症状表现，于体检时查出病变；49例患者伴不同程度大便习惯、性状改变及间断腹痛、便血等症，无类癌综合征表现。

1.2 ESD治疗方法:①主要器械：Olympus EU-ME1超声内镜系统，Olympus CF-H260A1型电子肠镜，Olympus FD-410LR高频治疗钳，ERBE ICC200 高频电刀。②操作方法：术前清洁肠道；确定病变范围，环周点状标记于瘤体边缘3～5mm处，沿标记外采用甘油果糖加亚甲蓝混合液进行黏膜下注射，2mL/点，多点重复注射，至病变均匀隆起；沿标记点外侧缘环周切开病变周围黏膜，暴露瘤体，完整剥离瘤体，钛夹缝合创面、止血；对剥离病变组织以标本针固定至展板，10%中性福尔马林固定，标本送病理活检。③术后事项：常规抗感染、营养支持等，饮食由流质向正常饮食过度。术后定期随访，术后6～12个月行腹部CT或MRI等复查是否存在复发、转移等。

1.3 观察指标:收集患者临床资料：性别、年龄、嗜铬素(chromogranin A，CgA)、隆起形态等，并根据病理送检结果统计肿瘤直径、病理分级、浸润深度、病变表面黏膜中央凹陷情况、手术切缘等数据。

2 结 果

2.1 ESD手术及切除情况:120例患者均成功完成ESD治疗，手术时间32～68min，平均(45.28±6.93)min。病理标本送检结果提示：120例患者病理分级均为G1级，证实神经内分泌肿瘤。120例ESD均完成整块切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)。19例不完整切除病例中均垂直切缘阳性，其中6例合并水平切缘阳性。

2.2 并发症及随访情况:120例患者术中、术后无穿孔、出血等并发症；2例术后轻微腹胀，1d内自行缓解，对治疗效果无影响。患者随访6～12个月，平均(1.95±0.39)年，无失访病例；19例不完整切除中，5例(2例垂直切缘阳性，3例合并水平切缘阳性)选择加行外科手术，术后病理提示未见肿瘤；患者均定期随访复查，随访期间无复发、转移。

2.3 影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的单因素分析:单因素分析显示，肿瘤直径、浸润深度、病变表面黏膜中央凹陷与直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除有关(P<0.05)。不完整切除组患者肿瘤直径大于完整切除组患者，浸润深度为黏膜下层比率高于完整切除组患者，病变表面黏膜中央有凹陷比率高于完整切除组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。而完整切除与不完整切除组患者的性别、年龄、CGA、隆起形态比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的单因素分析n(%)

2.4 影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回归分析:以直肠神经内分泌肿瘤患者的“切除情况”为因变量(赋值：0=完整切除，1=不完整切除)，以“肿瘤直径、浸润深度、病变表面黏膜中央凹陷”为自变量，纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，浸润至黏膜下层(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、肿瘤直径>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病变表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的危险因素(P<0.05)。见表2、3。

表2 各因素行Logistic回归分析的分类变量编码

表3 影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

神经内分泌肿瘤发病率(1.2～2.1)/10万，但近年来文献报道呈增高趋势[4]。其源于黏膜隐窝深部嗜铬细胞，该类细胞可储存、分泌胺、神经肽(CGA、降钙素等)，生物活性强，可病发于全身各部位，但目前多见于胃肠道系统。资料显示，神经内分泌肿瘤好发部位存在种族差异，亚洲多发为直肠神经内分泌肿瘤[5]。直肠神经内分泌肿瘤缺乏临床特异表现，但随着患者筛查意识提高、肠镜联合内镜超声的应用普及、内镜医师疾病认知提高和经验的加深，该病诊断率呈增高趋势。内镜超声对直肠神经内分泌肿瘤与机体其他黏膜下肿瘤具有辅助鉴别价值，直肠神经内分泌肿瘤在内镜超声检查下主要提示病变大部分边界清晰，内部回声欠均匀，以低回声占位为表现；肠镜检查提示形态多为半球形、扁平，表面黏膜多部分光滑，局部溃疡糜烂，常以黏膜下层或黏膜层隆起为表现。由于该病具有惰性生长、潜在恶性特点，早期有效治疗至关重要。

欧洲神经内分泌肿瘤协会(European neuroendocrine tumor society，ENETS)指出：对于无淋巴结转移、病灶直径<2cm、高分化、未浸润至固有肌层的直肠神经内分泌肿瘤可通过内镜切除。ESD是重要的内镜切除方法，大量研究表明：ESD具有创伤小、切除范围大、局部复发率低等优势[6,7]。王保健等[8]研究表明，相比传统黏膜切除术(Endosopic Mucosal Resection，EMR)，ESD可提高肿物完整清除效果。虽然EMR手术短，操作难度低，但难以保证足够的肿瘤切缘范围。而ESD病变切除范围相对大，完整切除率高，病灶残留、转移率低；操作视野清晰，可减少视野盲区导致的并发症(穿孔等)。Spychalski等[9]采用ESD进行内窥镜治疗直肠神经内分泌肿瘤表明，整体切除率为100%，解剖性瘢痕中未见神经内分泌瘤灶，没有观察到并发症。本研究显示，患者ESD手术时间32～68min，平均(45.28±6.93)min；120例ESD均完成整块切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)；患者术中、术后无穿孔、出血等并发症；随访期间无复发、转移。进一步验证了上述研究，提示ESD治疗直肠神经内分泌肿瘤安全有效。

本研究数据显示，浸润至黏膜下层(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、肿瘤直径>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病变表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影响直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的危险因素。直肠神经内分泌肿瘤常可累及到黏膜下层，增加完整切除难度。国外研究表明，病变表面黏膜中央有凹陷主要表现为溃疡、糜烂，提示浸润程度更深，是神经内分泌肿瘤发生转移的危险性因素[10]。目前认为病灶直径<1cm的直肠神经内分泌肿瘤转移率低于2%。国内学者对直径<1.5cm的患者行ESD治疗提示肿瘤均完整切除，随访无转移与复发病例[11]。说明肿瘤直径可能影响ESD切除情况。故针对浸润至黏膜下层、肿瘤直径>1.5cm、病变表面黏膜中央有凹陷的患者，建议术前综合评估患者情况，ESD治疗操作慎重，术后密切关注病理结果，定期随访，评估预后。资料亦显示，直肠神经内分泌肿瘤术后6年发现转移[12]。提示临床应加强长期随访观察。

综上所述，ESD治疗直肠神经内分泌肿瘤安全有效；浸润至黏膜下层、肿瘤直径>1.5cm、病变表面黏膜中央有凹陷的直肠神经内分泌肿瘤患者ESD不完整切除的危险性高，临床应加强评估与随访。鉴于本研究样本量限制、单中心分析、随访时间不长，可能影响结果普遍性，今后将进行大样本多中心的长期随访研究，以期为临床治疗提供充分的循证学证据。