中皓：用生物人工角膜“照亮”世界

杜同芝

中国生物工程角膜产品不仅拥有完全自主知识产权，而且成功进入产业化阶段，这将使中国数百万角膜盲患者有望重见光明，并帮助中国在世界生物医药领域的激烈竞争中抢占先机。

视力受损是全球一大难题。来自世界卫生组织2010年《视力残疾全球数据报告》显示：全世界约有2.46亿人视力低下，3900万人目盲。中国共有6726.4万人视力低下，824.8万人目盲，占世界盲人总数的21%。在众多眼科疾病中，角膜疾病是全球第四大致盲病患。根据国家药监局官方网站2019年9月17日对外发布的消息，由青岛中皓生物工程有限公司（以下简称中皓生物）创新研发的“脱细胞角膜植片”（生物工程人工眼角膜）获得国家三类医疗器械注册证，这标志着我国在人工生物眼角膜领域获得重大突破。

一、世界难题：角膜匮乏

角膜是眼睛的窗户，透明无血管，是人体唯一的免疫赦免区。角膜可以保证外界光线毫无障碍地通过，到达眼底，获得清晰的成像。角膜病变致角膜失去透明性，变得混浊，但眼球内部结构正常，如果能将病变角膜换掉，移换成透明健康的角膜，病人视力即可得到明显改进，因此大部分角膜盲患者是可治疗复明的。

但无论是国内还是国外都面临着角膜匮乏的普遍难题。一份发表于《美国医学会眼科杂志》（JAMA Ophthalmology）的调查称，在2012年8月至2013年8月期间，研究人员收集了占世界人口99.8%的157个国家的数据后发现，约有1270万人在等待角膜移植。

在中国，这个数据是200万人。2006年《第二次全国残疾人抽样调查统计结果》表明因角膜病致盲患者约400万人，85%的角膜盲源自感染性角膜病，每年新发的感染性角膜病致盲患者超过10万人，其中约200万人可以通过角膜移植手术复明。但角膜移植的短缺现象非常严重。根据前述美国医学杂志的调查，这一年，只有116个国家进行了大约18.5万次角膜移植手术，大约53%的世界人口无法接受角膜移植。中国并没有官方组织统计过眼角膜的捐献量，中华医学会眼科分会角膜病学组的《角膜移植术专家共识2015》中提到，“据统计，全国每年完成角膜移植术的数量约为5000例。”

角膜病患者数量与捐献供体数量极不相称，供需比例之低，在医疗行业少有。导致众多患者延误治疗或只能选择保守药物治疗，感染得不到控制，最终摘除眼球，永远失去光明。如何让更多的盲人走出黑暗、重见光明？当前，角膜盲的治疗方法主要包括人捐献角膜手术移植、人工角膜移植术等。国外虽然已有以异质性材料如玻璃、硅胶等为原料研发制作的人工角膜，但这些人工角膜均为人造高分子化学材料制成，存在生物相容性、力学特性差，临床试验效果不佳，无法形成连续化上皮，不能与患者自体组织完全整合等缺点，病人排异反应明显。

由于欧美市场捐献体系完善，供体相对充足，特别是美国的角膜捐献不仅完全可以满足角膜移植需求，甚至还可以供给其它国家，造成对于人工角膜的没有市场需求，导致研发缺失。不得不面对全球人工角膜研发基础薄弱的普遍性局面。这种情形在医疗其它细分领域非常罕见，是造成市场、研发被忽略的根本原因。

面对全球人工角膜研发基础薄弱的普遍性，中国想要填补国内外巨大的角膜需求缺口，必须完成人工角膜的自主研发，角膜移植是使角膜患者复明的唯一希望。因此角膜移植材料越来越受到重视，并成为解决角膜病新的突破方向。

二、中皓方案

面临这一世界性难题，中国研发人员大胆尝试利用生物工程技术制造适合人类的眼角膜。由于生物角膜属于国际首创，中皓生物2010年踏足生物人工眼角膜研发领域之时，全球医学在此仍是一片空白。

人的角膜看起来薄而透明，却是由无数排列紧密、纵横交错网状的胶原纤维构成，光靠化工分子材料等纯人工材料，目前无法做出这样精密复杂的结构。为了能够解决人体捐献角膜的供应不足，同时又要避免人工角膜排异性，而生物人工角膜则是利用人类眼角膜结构相近的动物角膜来代替人体捐献角膜。

生物人工角膜一般采用异种生物角膜，经过特殊工艺处理，去除了角膜中的细胞、杂蛋白、多糖等物质的抗原性，保留了天然角膜基质胶原蛋白结构，所以生物相容性好，生物安全性高，能与周围组织快速整合，并随着自身细胞的迁入改建，移植角膜逐渐透明，从而改善患者视力。目前生物人工角膜的适应症是板层、深板层的角膜移植。

据中皓技术专家介绍，这一技术的关键是使用理想载体支架让种子细胞正常生长与增殖，并最终形成与人角膜近似的正常组织结构。经过两年多的潜心研究，2012年2月，由中皓生物技术团队研发的“一种组织工程人角膜基质载体支架及其制备方法”终于问世，解决了上述关键问题。

2014年6月，公司的鱼类胶原三维复合支架即“FC型角膜基质替代物”和“人角膜基质细胞”顺利通过中国食品药品检定研究院的产品检测，取得合格检测报告。鱼类胶原三维复合支架成功通过检测，标志着公司原始创新、自主研发的海洋生物材料制备角膜基质技术得到了国家权威机构的认可，跨出了临床试验关键一步。人工培养扩增的人角膜基质细学胞批量通过国家级权威机构的系统检测，这在国际上也是第一例。

创新研发的路上，永远没有“低垂的果子”。从项目立项、研发，到第一枚生物人工角膜进入临床试验，再到2019年获得国家药监局批准注册上市，中皓生物完成这“从0到1”的跨越，整整走了9年。

经国家药监局审查认为，中皓生物生产的创新产品，与已上市同类产品相比，该产品所采用的脱细胞处理方式更加温和，使所得角膜基质的板层结构保留相对完整且抗原成分得以较大程度的脱除。该产品的获批上市，为未累及全层的真菌性角膜溃疡治疗提供了新的选择。

截至目前，包括中皓生物在内全球仅有3家单位完成了生物人工角膜的临床试险，而以角膜植片透明率为主要评价指标的就中皓一家。华中科技大学同济医学院附属协和医院眼科主任张明昌教授是全球做人工角膜移植病例最多的专家之一，他关于人工角膜移植术方面的论文发表在《美国移植杂志》上。张明昌教授认为，中皓生物的生物人工角膜具有生物相容性好、上皮生長快、免疫排斥低、感染控制好、植片透明度高等优点。

英国皇家工程院院士、牛津大学化学工程终身教授崔占峰认为，生物工程角膜是我国在组织工程领域的又一大创新成果，而组织工程和再生医学目前是生命科学最具挑战性的前沿领域，正成为国际生物医药行业新一轮争夺的重点。中国生物工程角膜产品不仅拥有完全自主知识产权，而且成功进入产业化阶段，这将使中国数百万角膜盲患者有望重见光明，并帮助中国在世界生物医药领域的激烈竞争中抢占先机。

三、为什么世界上第一个生物工程角膜會出现在中国

中山大学中山眼科中心主任医师袁进介绍，中国之所以能在生物角膜移植领域取得成就，客观上与发达国家供体充足、研发动力不足有关，但其科研价值依然值得高度评价，因为这不是跟随发达国家研究思路过程中的“弯道超车”，而是从概念到应用都在世界上具有原创意义的科研成果。

生物医药产品研发技术要求高，周期长，投入大，风险高，特别是在中国赚钱机会多、赚“快钱”机会多的大环境下，很少有企业愿意重金投资研发周期很长的生物医药产业项目。王宝泉说：“九年研发，企业之所以能够坚持到现在，也得益于山东省、青岛市、崂山区、高新区等党委、政府为帮助企业解决发展中的困难，先后出台一系列优惠政策和举措，支持民营企业改革发展。”

青岛市市场监管局副局长柏建超表示，该企业的技术突破是青岛市倡导新旧动能转换的典型案例，也是全面转换政府职能的一大成果。作为监管部门，为大力扶持这类科技创新型企业，从产业疏导、生产车间规范、实验室整改到注册审批、专家评审，药监部门开辟绿色通道，仅耗时377天，刷新了青岛市三类医疗器械审批的最短时限。

四、惠及世界

“改革开放40年来，中国的眼科在临床和科研方面都取得了长足发展，世界各国越来越重视中国眼科学的相关研究成果。但是‘一带一路沿线的有些国家还是相对比较落后的。我们可通过‘一带一路光明行动去帮助一些相对落后的国家”，王宝泉说。

2018年9月，习近平主席在中非合作论坛北京峰会开幕式上的主旨讲话中提出，“中国愿以打造新时代更加紧密的中非命运共同体为指引，在推进中非‘十大合作计划基础上，同非洲国家密切配合，未来3年和今后一段时间重点实施‘八大行动，”其中包括“开展‘光明行‘爱心行‘微笑行等医疗巡诊活动”，并且要求优化升级。

在国家卫生健康委员会提出与沿线国家深化卫生务实合作的大框架下，我国眼科与“一带一路”沿线国家先后开展了一系列的交流与合作。2016年以来，我国的慈善项目“健康快车”多次走出国门，向“一带一路”沿线国家提供免费白内障复明手术和眼科医疗服务。中华医学会、解放军总医院、北京协和医院等机构，用实际行动践行“一带一路”倡议，为巴基斯坦、斯里兰卡和缅甸等多国眼病患者带来了光明。

王宝泉表示，顺应国家“一带一路”建设和援助非洲“光明行”等医疗巡诊活动的大势，中皓生物为响应习近平主席的“光明行”倡议，将在产业发展、科技攻关、人才引进等方面全面发力，多点突破，纵深推进，持续创新，开发不同类型产品，满足不同患者需求，全力打造生物人工角膜行业的翘楚，为更多的角膜病患者带来光明和希望。民营企业作为推动我国发展不可或缺的重要力量，发挥其在“一带一路”中其真正的作用，为“防盲治盲”作出应有的贡献，并努力带动“一带一路”沿线国家的眼科事业共同发展。