我院重组人促红细胞生成素合理性应用评价分析

王 雪，孙 敏，李 静，司继刚（淄博市中心医院药学部，山东 淄博 255036）

促红素（erythropoietin，EPO）是由肾皮质的间质细胞产生的一种可促进红细胞增殖与分化的糖蛋白，分子量为30 400。重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）是利用基因重组技术人工合成的EPO，其生物活性、免疫学特性与天然内源性EPO相似[1]。临床上主要使用α和β两类，用于肾性贫血、肿瘤相关性贫血等的治疗。随着rhEPO在临床的广泛使用，rhEPO使用中存在的问题逐渐显现出来，如：何时开始使用rhEPO、rhEPO的剂量、铁剂的使用等，因此，开展rhEPO使用的合理性应用评价分析，对发现我院rhEPO使用中存在或潜在的问题，制定并实施干预措施，提高患者用药安全、优化药物治疗都具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性调查方法，利用我院医院信息管理系统（hospital information system，HIS）抽取2019年7月1日–2019年12月31日使用rhEPO的患者信息，共计428例。

1.2 评价标准

根据药品说明书、《中华人民共和国药典》、《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018修订版）》[2]、《重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识》[3]、《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015–2016版）》[4]及相关指南共识等，拟定合理用药评价标准，超说明书应用情况将参考国内外相关临床研究进行合理性评价，主要包括以下几个部分。

1.2.1 适应证 用于肾性贫血，包括透析及非透析病人；治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血，但不用于治疗肿瘤病人由其它因素（如：铁或叶酸盐缺乏、溶血或胃肠道出血）引起的贫血；外科围手术期的红细胞动员。

1.2.2 用法用量 （1）对于肾性贫血，可皮下注射或静脉注射。皮下给药剂量为每周100～120 IU·kg-1，每周2～3次给药，静脉给药剂量为每周120～150 IU·kg-1，每周3次给药；也可每周10 000 IU一次皮下注射给药。（2）对于肿瘤相关性贫血，起始剂量皮下注射150 IU·kg-1·次-1，每周三次；也可每周36 000 IU皮下注射一次。（3）对于外科围手术期的红细胞动员，使用剂量为皮下注射150 IU·kg-1，每周3次。

1.2.3 剂量调整 （1）对于肾性贫血，rhEPO治疗后每月增加血红蛋白（Hb）10～20 g·L-1。1个月内增加Hb＞20 g·L-1，减量25%继续应用；1个月内增加Hb＜10 g·L-1，增加60 IU·kg-1·周-1，分3次给予，或10 000 IU，每2周3次，皮下注射或静脉注射。适量rhEPO治疗1个月后，Hb水平与基线值相比无增加，或稳定剂量的rhEPO治疗后，为维持Hb稳定需要两次增加剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%，则需要针对药物反应低下寻找原因进行个体化治疗。靶目标为Hb≥115 g·L-1，但不超过130 g·L-1。（2）对于肿瘤相关性贫血，rhEPO治疗4～6周无反应，剂量调整为300 IU·kg-1，每周3次皮下注射，并根据情况补充铁剂，靶目标为Hb≥120 g·L-1。

1.2.4 禁忌症 未控制的重度高血压患者；对其他哺乳动物细胞衍生物过敏者，对人血清白蛋白过敏者；合并感染者，宜先控制感染。

1.3 统计学方法

使用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析，定性资料采用百分率的方式，定量资料采用均数±标准差进行描述，根据样本量大小采用t检验或Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

2019年7–12月我院共使用rhEPO（生产厂家：沈阳三生制药有限责任公司）1589支，其中用量最多的5个科室分别是：泌尿内科、肿瘤科、血液科、胃肠外科和脊柱外科。428例使用rhEPO治疗的患者中，男性212例（49.53%），女性216例（50.47%）。

2.2 适应证分析

患者使用rhEPO的适应证为肾性贫血202例（47.20%）、肿瘤化疗引起的贫血132例（30.84%）和外科围手术期的红细胞动员23例（5.37%）。其余超说明书适应证用药情况具体见表1。

表1 适应证分布情况Tab 1 Distribution of indications

2.3 用法用量分析

对于肾性贫血的病人，rhEPO的使用方法均为皮下注射10 000 IU，每周给药一次；存在的问题主要是未能及时监测用药后Hb变化并及时调整用量。对于肿瘤化疗引起的贫血，使用方法多为皮下注射10 000 IU，隔日一次，有15例患者每周30 000 IU皮下注射一次；存在的主要问题是部分患者采用每日皮下注射10 000 IU的给药方法，部分患者治疗后Hb改善不明显未及时调整剂量。对于外科围手术期的红细胞动员，我院rhEPO的使用主要集中在骨科和胃肠外科，给药方法为皮下注射10 000 IU，每日一次，隔日一次或每周三次，于术后开始给药；存在的主要问题是给药时机不当和给药频次不适宜。详见表2。

表2 rhEPO不合理使用情况Tab 2 Irrational application of rhEPO

2.4 治疗效果分析

rhEPO治疗前后Hb与Hct比较见表3，共有15例患者出现剂量调整，主要原因为用药后复查Hb水平无明显改善，1例患者剂量调整后Hb水平依然无明显改善，疑为EPO抵抗。

表3 rhEPO治疗效果分析Tab 3 Analysis of rhEPO treatment effect

2.5 合并用药分析

合并用药主要考察铁剂的使用情况，有194例患者在使用rhEPO的同时使用了铁剂，占总例数的45.33%；其中口服铁剂70例，静脉铁剂156例，口服铁剂与静脉铁剂均使用的有32例。有适应证用药患者中，有83例肾性贫血患者使用了铁剂，其中26例患者进行了铁状态评估，15例肿瘤化疗患者进行了铁状态评估，外科围术期的红细胞动员无一例进行评估。

2.6 不良反应分析

查阅国家药品不良反应监测系统2019年数据，未发现我院rhEPO有关不良反应报告。

3 讨论

3.1 适应证

EPO能促进红系祖细胞增殖和分化，动员造血干细胞，近年来的研究显示，EPO对机体其他器官，如神经、肾脏、心脏等也有保护作用[5-8]。但是这些保护作用目前还没有到进入临床应用阶段，本次调查分析的适应证以说明书中规定的适应证为准，超说明书适应证用药比例为16.59%，均为各种类型贫血。其中，肿瘤非化疗贫血使用rhEPO尚存在一定争议，目前认为输血和EPO均为治疗肿瘤相关性贫血的主要手段，但是由于血源日趋紧张、临床用血的逐步规范以及输血治疗肿瘤相关性贫血往往弊大于利，因此原则上不主张输血作为肿瘤患者纠正贫血的首选治疗手段，仅当Hb＜60 g·L-1或临床急需纠正缺氧状态时可考虑输血治疗；或恶性肿瘤发生大出血（消化道出血、肺出血、肿瘤出血）造成的休克时要快速输血治疗抢救生命。EPO治疗的主要目标是减少输血，对于肿瘤非化疗性贫血应首先明确病因进行治疗，不推荐经验性应用rhEPO[4]。而且基础研究、多项临床试验、Meta分析和系统评价显示，EPO可能会使肿瘤患者静脉血栓发生风险升高，并可能增加未接受化疗的肿瘤患者（特别是超适应证应用时）的死亡风险[9-10]。此外，一些血液系统疾病使用rhEPO也存在争议，如再生障碍性贫血和骨髓纤维化[11-12]。其他的超说明书适应证用药均为不合理用药，如明确诊断为缺铁性贫血不应使用rhEPO进行治疗。

3.2 用法用量

rhEPO静脉给药和皮下给药同样有效，但皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，但皮下注射较静脉注射疼痛感增加。对于透析患者，静脉给药可减少疼痛，增加患者依从性；皮下给药可减少给药次数和剂量，节省费用，非透析患者一般采取皮下注射给药[3]。此次调查发现我院使用rhEPO基本采用皮下注射方式给药，仅有1例肾性贫血患者采用静脉滴注方式给药。

对于不同适应证rhEPO的给药剂量也不相同，根据说明书中规定的适应证对此次调查的结果进行讨论。对于肾性贫血，表3显示治疗后Hb水平有所上升，但未达到靶目标值110–120 g·L-1，且治疗前后Hb的变化无统计学意义，分析原因可能与未能及时根据Hb变化调整给药剂量有关，这也是我院不合理用药的一个重要组成部分。对于肿瘤相关性贫血，研究显示在治疗8周内，rhEPO（36 000 IU）每周一次给药纠正贫血与常规剂量（10 000 IU）每周三次给药的作用相当，可明显减少给药的注射频率，减轻患者痛苦，同时不增加不良反应的发生率[13]。表3显示我院肿瘤化疗患者rhEPO治疗后Hb水平变化不大，差异无统计学意义，可能与药物用法用量差异较大有关，该药使用方法有10 000 IU每周三次，10 000 IU每天一次，30 000 IU每周一次等，且给药频次过高可能会增加血栓的风险[14]。此外，未能及时监测Hb改变并调整给药剂量也是治疗效果较差的重要原因，甚至出现部分患者用药后Hb水平低于用药前。目前国内外对于围手术期rhEPO的用量及使用时机还没有统一的意见，术前各种急慢性原因导致的贫血（成年男性Hb＜120 g·L-1，女性Hb＜110 g·L-1）及术前估计失血量较多的择期手术是围手术期应用rhEPO的主要指征[15]。我院外科围手术期使用rhEPO的适应证明确，但给药时机、给药剂量和疗程均存在不合理之处，23例外科围手术期红细胞动员患者均为术后使用，其中1例患者用药时Hb水平高于120 g·L-1，18例患者术前Hb水平低于100 g·L-1，给药时机不当是我院手围术期使用rhEPO的主要问题。

3.3 铁剂的使用

肾性贫血患者应常规进行铁状态评估，常用血清铁蛋白（serum ferritin，SF）作为铁储存状态指标，转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）作为铁利用状态指标，根据患者的铁状态及时按需补铁[2]。对于非透析患者来说，补铁途径取决于铁缺乏/贫血的严重程度、静脉通道的建立、口服补铁的治疗反应、口服铁剂或静脉铁剂的治疗耐受性以及患者依从度等，而透析患者优先选用静脉铁剂补铁。对于肿瘤患者，除了绝对性铁缺乏（可利用铁和贮存铁均降低），很多肿瘤患者可存在因铁利用障碍引起功能性铁缺乏（TSAT＜50%，SF＜800 μg·L-1），可利用铁减少，贮存铁正常或升高[16]。考虑静脉铁剂具有吸收效率高、起效快、无胃肠刺激，肿瘤患者的耐受性好等优点，推荐应用静脉补铁治疗，考虑患者耐受性和药代动力学的原因，推荐使用蔗糖铁[4]。对于术前诊断为缺铁性贫血的患者，以及铁摄入不足、丢失过多的患者，恰当补充铁剂可以提高患者的手术耐受性，减少输血率；手术急性失血导致的贫血患者，补充铁剂可以加快提升Hb、纠正贫血，且有助于患者术后恢复、缩短住院时间[17]。骨科、心血管手术围手术期缺铁性贫血推荐使用静脉铁剂，效果优于口服铁剂，优选蔗糖铁[18]。此次调查显示41.09%的肾性贫血患者使用了铁剂，但只有12.87%的患者进行了铁状态评估，11.36%的肿瘤化疗患者进行了铁状态评估，23例外科围手术期的红细胞动员无一例进行评估。这可能与监测时间与本次调查抽取的时间段未重叠有关，但结果显示我院患者铁状态评估严重偏低。

3.4 不良反应

rhEPO说明书提及的ADR主要包括一般反应（如用药初期头痛、低热、乏力等）、过敏反应（皮疹或荨麻疹，包括过敏性休克）、高血压、血液系统损害（血栓形成及纯红细胞再生障碍性贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐等）。高血压是rhEPO最常见的ADR，众多学者将rhEPO诱发高血压的机制归因于血流动力学的变化，认为患者经rhEPO治疗后，外周血Hb和Hct增加，引起血液黏滞度增大、血管阻力增加，从而导致血压升高[19]。纯红细胞再生障碍性贫血是rhEPO的严重ADR，肿瘤相关性贫血患者rhEPO的使用剂量明显高于肾性贫血患者，但纯红细胞再生障碍性贫血在肾性贫血患者中报道更多[20]。本次未发现我院上报rhEPO相关ADR，临床在应用过程中应关注rhEPO相关的ADR并及时上报。

3.5 建议

rhEPO在肾性贫血、肿瘤相关性贫血和围手术期红细胞动员方面的使用基本规范，但此次调查分析发现临床应用过程中存在一些问题，建议使用rhEPO应注意：（1）适应证：对于超说明书适应证用药应谨慎，对无适应证用药的情况应避免。（2）给药剂量和给药频次：此次调查发现我院在给药剂量和频次方面的应用基本合理，但治疗过程还应根据相关检查指标及时调整，围手术期应注意给药时机。（3）不良反应：rhEPO可引起多系统的ADR，且大部分患者使用rhEPO疗程较长，建议临床使用过程中参照药品说明书及相关规范，密切监护患者血压、电解质、Hb情况。