伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的快速卫生技术评估

周 洋，方振威，门 鹏，翟所迪，石秀锦，林 阳（.首都医科大学附属北京安贞医院药事部，北京 0009；.北京大学第三医院药剂科，北京 009）

心力衰竭（以下简称心衰）是一种由多种原因导致心脏结构和/或功能异常改变的临床综合征，是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段。研究[1]显示，我国35～74岁成人心衰患病率为0.9%。中国心力衰竭患者注册登记研究（China-HF研究）[2]对8516例心衰患者进行分析，结果显示住院心衰患者的病死率为5.3%，且呈上升趋势，其中54.5%为男性，心功能Ⅲ～Ⅳ级的心衰患者占84.7%。心率是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的重要预测因子，被认为是CHF患者的重要治疗结局指标[3]。伊伐布雷定通过选择性和特异性抑制心脏起搏If电流而降低心率。用于治疗窦性心律且心率≥75次·min-1、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭。卫生技术评估（health technology assessment，HTA）指对药品卫生技术的内容、效果和（或）影响的系统性评价，主要目的是为政策决策提供建议[4]。当时间要求较高或条件有限时，快速卫生技术评估通过简化卫生技术评估/系统评价方法和流程，相对快速地评估药物的有效性、安全性和经济性，因时效性较高，日益被重视并用于决策制定（如医院新药遴选）[4-5]。本研究通过对伊伐布雷定进行快速卫生技术评估，根据当前最佳证据对其有效性、安全性和经济性进行初步评估，旨为临床和决策者提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 有效性和安全性评价 （1）研究对象：成年慢性心力衰竭患者。（2）干预措施：伊伐布雷定，单药或联合其他心力衰竭标准治疗药物（standard medical therapy，SMT），剂量和疗程不限。（3）对照措施：安慰剂或其他阳性对照药物，单药或联合SMT，剂量和疗程不限。（4）结局指标：主要有效性指标包括全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心率降低水平，次要有效性指标包括射血分数（ejection fraction，EF）、运动耐力提高水平、左心室舒张末期容积和N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）降低水平等；安全性指标包括心血管、肾脏、呼吸、神经系统的不良反应发生率。（5）研究类型：已发表的综合性HTA报告和系统评价（systematic review，SR）/Meta分析。

1.1.2 经济性评价 纳入来自各个国家或地区的研究者发表的比较伊伐布雷定与阳性对照药物的综合性HTA报告和经济性研究。排除会议摘要、非中文或英文的文献。

1.2 检索策略

系统检索PubMed、the Cochrane Library等英文数据库和CNKI、万方等中文数据库，分别以“Ivabradine”和“伊伐布雷定”作为主题词进行文献检索，同时在线检索相关卫生技术评估机构等网站和数据库。系统评价/Meta分析的检索时间为自建库至2018年10月30日，HTA报告的检索时间为2005年1月1日至2018年12月14日。此外，为避免遗漏文献，对纳入研究的参考文献进行手工检索。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

由2名评价者独立地根据纳入排除标准筛选文献。使用预先设计的数据提取表分别对纳入研究进行数据和信息提取，内容包括研究的基线数据和各指标的结局，包含研究人群、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和研究结果。对于经济学研究，还应提取研究视角、模型、时间范围等信息。对HTA报告采用国际卫生技术评估组织协会（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA checklist评价其质量；对系统评价（含Meta分析）采用AMSTAR量表[6]进行评价；对经济学研究采用CHEERS量表[6]评价其质量。用文献质量评价表来完成各研究的质量评价。当2名评价者在文献筛选、数据提取和质量评价过程中出现意见不一致时，应先讨论解决，若仍不能达成一致，则请第三位评价者共同讨论解决。

1.4 证据的合成和分析

对于纳入的HTA报告、系统评价/Meta分析和经济学研究，根据纳入研究的数据特征（患者类型、样本量、治疗措施等）进行综合比较与分析，形成研究结果并得出结论。

2 研究结果

2.1 文献检索结果

检索数据库共纳入文献442篇，除重后阅读文献标题和摘要进行初筛，得到61篇文献。进一步获取全文进行复筛，最终纳入HTA报告2篇，系统评价/Meta分析5篇，经济学研究6篇。文献筛选流程图详见图1。

2.2 纳入文献的基本特征和文献质量

纳入的2篇HTA报告分别由英国国家卫生与保健评价研究院（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）和加拿大药品与卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）发布，纳入的5篇系统评价/Meta分析中有2篇来自中国，纳入的6篇经济学研究中有1篇来自中国。所有研究的基本特征见表1～表3，文献总体质量良好。

2.3 有效性指标

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

共有5篇研究报道了该人群，其中3篇研究为伊伐布雷定联合SMT与单独使用SMT的比较，2篇研究为伊伐布雷定与β-受体阻滞剂或安慰剂的比较。3篇研究明确纳入人群为LVEF≤40%的CHF患者，1篇为LVEF≤55%的CHF患者，另有1篇未注明LVEF要求，但指明为NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的CHF患者。

2.3.1 全因死亡率 纳入的2篇Meta分析[12,14]显示，伊伐布雷定与β-受体阻滞剂或安慰剂相比，全因死亡率没有显著降低。伊伐布雷定不能显著降低LVEF≤40% CHF患者的全因死亡率，差异无统计学意义[MH RR=0.98，95%CI（0.89，1.07），P=0.609][14]。

2.3.2 心血管死亡率 纳入的2篇Meta分析[13,15]显示，伊伐布雷定与β-受体阻滞剂或安慰剂相比，在降低LVEF≤40% CHF患者的心血管死亡率方面无显著差异[MH RR=0.99，95%CI（0.86，1.15），P=0.908][14]。

2.3.3 心力衰竭住院率 纳入的2篇Meta分析[13,15]显示，与β-受体阻滞剂或安慰剂相比，伊伐布雷定没有显著降低新发或心力衰竭恶化的住院率[MH RR=0.87，95%CI（0.68，1.11），P=0.271][14]。

表1 纳入HTA报告的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included HTA

表2 纳入系统评价/Meta分析的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included SR/Meta analysis

表3 纳入经济学研究的基本特征Tab 3 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies

2.3.4 心血管死亡和心力衰竭住院复合终点 纳入的1篇Meta分析[14]显示，与单用β-受体阻滞剂相比，伊伐布雷定和β-受体阻滞剂联合治疗组的心力衰竭再入院和心血管死亡的联合终点优于单独使用β-受体阻滞剂组，差异无统计学意义[MH RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P=0.354][14]。

2.3.5 心率 纳入的4篇Meta分析[10-12,14]显示，对于CHF患者，与单独使用RAAS 抑制剂、β-受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂的标准化治疗（SMT）相比，伊伐布雷定联合SMT的治疗方案，可以有效降低心率，差异有统计学意义 [MD=–10.27，95%CI（–7.8，–12.8），P＜0.000 01][11]。

2.3.6 射血分数 纳入的4篇Meta分析[10,11,13,14]显示，对于CHF患者，伊伐布雷定联合SMT治疗，与单用SMT相比，可显著改善患者射血分数[MD=2.68，95%CI（1.85，3.5)，P＜0.000 01][13]。

2.3.7 左心室舒张末期容积（LVEDV） 纳入的2篇Meta分析[10,13]显示，伊伐布雷定与对照组相比，可减少左心室舒张末期容积，两组差异有统计学意义[MD=–5.78，95%CI（–9.79，–1.76），P=0.005][13]。

2.3.8 左心室收缩末期容积（LVESV） 纳入的1篇Meta分析[13]显示，伊伐布雷定与单用SMT治疗组相比左心室收缩末期容积水平降低，差异有统计学意义[MD=–8.91，95%CI（–11.23，–6.59），P＜0.000 01][13]。

2.3.9 血压 纳入的2篇Meta分析[11,13]显示，伊伐布雷定与单用SMT治疗组相比，对收缩压[MD=6.02，95%CI（–0.80，12.84），P=0.08]、舒张压[MD=3.64，95%CI（–0.48，7.77），P=0.08]的影响，差异无统计学意义[13]。

2.3.10 NT-proBNP 纳入的2篇Meta分析[11,13]显示，伊伐布雷定与单用SMT治疗组相比，患者NT-proBNP水平在治疗后有所降低，差异有统计学意义[MD=–109.22，95%CI（–126.42，–92.01），P＜0.000 01][13]。

2.3.11 运动耐量 纳入的1篇Meta分析[11]显示，伊伐布雷定联合SMT治疗，CHF患者的运动耐量改善，差异有统计学意义[SMD=5.9 s，95%CI（1.9，10.0），P=0.004][11]。

2.3.12 6分钟步行试验 纳入的1篇Meta分析[14]显示，与单用β-受体阻滞剂相比，在伊伐布雷定联合治疗组中，患者的6分钟步行试验结果与自身基线相比有显著改善[MD=46.47，95%CI（14.62，78.34），P=0.004][14]。

2.3.13 生活质量 纳入的1篇Meta分析[11]显示，其纳入的研究中有两项使用明尼苏达生活心力衰竭（MLWHF）量表，另一项应用视觉模拟量表（QoL），伊伐布雷定联合SMT治疗可以改善QoL评分，差异无统计学意义[SMD=7.0，95%CI（–0.2，–14.1），P=0.06][11]。

2.3.14 峰值耗氧量 纳入的1篇Meta分析[11]显示，与对照组相比，伊伐布雷定与SMT联合治疗后患者峰值耗氧量有所改善，差异有统计学意义[MD=2.9 mL·kg-1·min-1，95%CI（0.6，5.3），P=0.02][11]。

2.4 安全性结局

纳入的1篇Meta分析[12]显示，与对照组相比，伊伐布雷定在心血管、肾脏、呼吸、神经系统的不良反应发生率无显著差异。

2.5 经济性评价

5篇经济学研究及加拿大HTA报告评价了在心衰SMT的基础上加用伊伐布雷定的经济性。6篇研究均显示联合伊伐布雷定能够延长CHF患者的质量调整生命年（quality adjusted life years，QALY）。其中，5个研究给出了所在国家的意愿支付阈值，而伊伐布雷定的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）均低于意愿支付阈值，表明伊伐布雷定在该国家具有经济性。

付洁等[16]研究是基于我国医保部门的视角，运用Markov模型分析了SHIFT中国亚组中心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治疗基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性，结果显示，与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定的ICER值为67 189元人民币/QALY；各亚组分析的ICER范围为28 835（NYHAⅣ的患者）～87 532元人民币/QALY（β-受体阻滞剂≥目标剂量的患者），均低于阈值。

Adena等[15]研究运用Markov模型分析了SHIFT研究中心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治疗基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性（未注明研究视角），结果显示与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定的ICER值为14 905澳元/QALY。

加拿大HTA基于加拿大医疗卫生系统的视角，运用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级、窦性心律且心率≥77次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治疗基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性，结果显示，与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定的ICER值为12 895加元/QALY[8]，低于阈值。

Kansal等[17]研究基于美国第三方支付者的视角，运用Markov模型分析了SHIFT研究中LVEF≤35%、窦性心律心率＞70次·min-1的CHF患者，在SMT基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性，结果显示，与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定患者的 ICER值为24 920美元/QALY[17]，低于阈值。

Kourlaba等[18]研究基于希腊第三方支付者的视角，运用Markov模型分析了SHIFT研究中的CHF患者，在心衰SMT治疗基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性，结果显示，与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定的ICER值为9986欧元/QALY[18]，低于阈值。

Griffith等[19]研究基于英国国家医疗体系的视角，运用Markov模型分别分析了SHIFT实验中心率≥70次·min-1和符合欧盟说明书或心率≥75次·min-1的CHF患者，在心衰SMT治疗基础上加用伊伐布雷定或安慰剂的经济性，结果显示，与联合安慰剂相比，联用伊伐布雷定的ICER值为8498英镑/QALY（心率≥75次·min-1组）～13 764英镑/QALY（心率≥70次·min-1组）[19]，低于阈值。经济学评价具体结果见表4。

3 讨论

本研究结果显示，在CHF患者SMT基础上加用伊伐布雷定与传统的SMT方案相比，能够显著降低心率，LVEDV、LVESV、NT-proBNP水平。显著提高LVEF、峰值耗氧量、运动耐量和患者的生活质量，表明伊伐布雷定在逆转心脏重塑可能有一定作用，可能具有潜在的临床意义。而与传统SMT方案或β-受体阻滞剂单独治疗相比，全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率和心血管死亡和心衰住院率的复合终点的降低没有统计学差异。

根据纳入的经济学研究，对于已经给予SMT治疗或不能耐受β-受体阻滞剂治疗的患者，加用或换用伊伐布雷定具有成本效果优势。本研究纳入的中国药物经济学研究显示，伊伐布雷定能够延长QALY，具有良好的成本效果。但包括中国研究在内的多数研究所作的单因素敏感性分析显示，伊伐布雷定方案与SMT方案的心血管死亡率的风险比等主要临床效果变量在置信区间内变化时，对结果具有显著性影响，提示伊伐布雷定是否能带来明确的终点结局临床获益，是潜在影响其经济性结论的不可忽视的因素之一。同时，各个研究均以SHIFT研究作为主要的人群和临床效果数据来源，该研究在患者地域、具体疾病特征和研究设计（如将沙库巴曲缬沙坦作为基础治疗的一部分）等方面可能存在一定的局限性，也使得对于相关经济性研究结果的解读需谨慎。

本研究中系统评价的纳入标准均符合慢性心衰的诊断标准，但研究之间纳入人群的具体标准不完全一致；且纳入的原始研究之间患者基本疾病特征也不完全一致。因此，有条件时仍需系统检索随机对照研究，在明确患者人群的基础上进行Meta分析，对伊伐布雷定进行全面的卫生技术评估。

综上，根据本研究的评估，伊伐布雷定在降低心率、提高左心室射血分数等方面具有良好的有效性。推荐伊伐布雷定可能获益的患者人群如下：（1）经循证剂量（或最大耐受剂量）的β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂（MRA）（或ARB）治疗后仍有症状、LVEF≤40%、窦性节律、静息心率≥70次·min-1的HFrEF患者；（2）对症状性、LVEF≤40%、窦性节律、静息心率≥70 次·min-1的HFrEF患者，如对β-受体阻滞剂不耐受或存在禁忌证的患者，患者应同时接受ACEI（或ARB）和MRA（或ARB治疗）。虽然伊伐布雷定导致新发房颤的发生率较高，其机制尚未明确，可能与抑制窦房结If通道有关，但仍可认为具有较好的安全性，在我国应用具有良好的经济性，建议在治疗过程中需要注意监测患者心律。

表4 纳入经济学研究的结果Tab 4 Results of the included cost-effectiveness studies