基于证据的肝硬化门脉高压症食管-胃静脉曲张破裂出血防治策略探讨

夏睿琦 黄晓铨 陈世耀

摘 要 肝硬化门脉高压症食管-胃静脉曲张破裂出血（esophageal-gastro variceal bleeding， EGVB）的预防和治疗一直是肝硬化并发症防治的重点，国内外诸多相关指南和专家共识均给出了指导意见。但随着多中心、大样本量临床试验的不断开展和循证医学证据的渐趋丰富，目前的EGVB防治策略中已出现不少可商榷或待明确之处。本文综合最新的国内外相关指南、专家共识和临床试验数据，就其中主要问题进行讨论，同时提供系统性的EGVB防治策略图，为临床实践提供参考，为临床研究提供新思路。

关键词 食管-胃静脉曲张破裂出血 肝硬化门脉高压症 肝硬化

中图分类号：R657.34； R575.21 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）09-0003-08

Evidence-based discussion on the strategy for the prevention and treatment of esophageal-gastro variceal bleeding in cirrhotic portal hypertension

XIA Ruiqi， HUANG Xiaoquan， CHEN Shiyao*

（Department of Gastroenterology & Hepatology， Zhongshan Hospital， Fudan University； Evidence-Based Medicine Center of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The prevention and treatment of esophageal-gastro variceal bleeding （EGVB） in patients with cirrhotic portal hypertension is a critical issue in the management of the complications of cirrhosis. Tremendous guidelines and expert consensus have provided recommendations in clinical practice. However， with the continuous development of multi-center， largesample clinical trials and evidence-based medicine and the richer evidences available， some of the recommendation in the current strategies for the prevention and treatment of EGVB may require further discussion. The latest domestic and foreign relevant guidelines， expert consensus and clinical trials data are summarized and the main issues are discussed. Meanwhile， a systematic prevention and treatment strategy map of EGVB is introduced to provide the reference and new ideas for clinical practice and research.

KEy WORDS esophageal-gastro variceal bleeding； cirrhotic portal hypertension； cirrhosis

肝硬化是一種严重威胁生命的疾病，会给患者和公共医疗系统带来巨大的社会和经济负担[1]。肝硬化可导致门脉高压症，其主要临床表现包括腹水、食管-胃静脉曲张（esophageal-gastro varices， EGV）、脾功能亢进及脾大等，并可能导致食管-胃静脉曲张破裂出血（esophageal-gastro variceal bleeding， EGVB）、肝-肾综合征和肝性脑病等严重并发症，若不及时治疗，可能危及生命。肝硬化患者中有30% ～ 70%存在食管静脉曲张（esophageal varices， EV），且患者的门脉压力越高，EV的发生率也越高。同时，每年有4% ～ 30%的小静脉曲张患者会发展为大静脉曲张并有破裂出血的危险[2]。通过开展病理生理学和临床研究，EGVB防治方法不断进步，患者死亡率已明显下降，但食管静脉曲张破裂出血（esophageal variceal bleeding， EVB）患者的再出血风险（最可能在首次出血的6周内发生）依然很高，且发生再出血患者的死亡率是未再出血患者的5倍多（分别为39%和7%）[3]。肝硬化患者中胃静脉曲张（gastric varices，GV）较EV少见，发生率为5% ～ 33%[2]，但胃静脉曲张破裂出血（gastric variceal bleeding， GVB）的结局更严重，死亡率高达45%[4]。

对肝硬化门脉高压症EGVB的防治已取得重大进展，美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）、亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver， APASL）、巴西肝病学会（Brazilian Association of Hepatology， BAH）和英国胃肠病学会（British Society of Gastroenterology， BSG）等先后制定了相关指南或专家共识，研究者也在不断开展新的临床试验以探求更优的治疗方式和综合防治策略。这些努力改善了患者的预后，但其中仍存在一些可商榷或待明确之处。本文通过对EGVB防治策略中的一些问题进行讨论，提供基于循证医学证据的防治策略，以期提高临床医师对系统性防治EGVB的认识，进一步改善患者的预后。所提防治策略中的大多数均基于近年来国内外发布（表）的相关指南、专家共识和临床试验数据[5-41]，它们被简要总结在图1 ～ 3中。

1 EGVB一级预防

1.1 无EGV患者是否需应用非选择性β受体阻滞剂（non-selective beta-blockers， NSBB）进行一级预防

BAH的指南[5]和中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组的专家共识（以下简称为“中国专家共识”）[6]均将无EGV患者根据其肝硬化程度和肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient， HVPG）进行EGVB风险分级。一级患者（5 mmHg

1.2 EV患者首次EVB风险判断及其一级预防

1.2.1 首次EVB风险判断和一级预防时机

目前国内外相关指南和专家共识均推荐对EVB高风险患者应用NSBB进行一级预防，但在EVB高风险判断方面有所不同。

AASLD的指南[9]指出，EGVB的主要危险因素包括肝脏疾病的严重程度（Child-Pugh分级）、内镜下曲张静脉的范围和程度以及是否存在红色征。APASL的指南[10]认为，较大的曲张静脉并伴有红色征属高风险。BAH的指南[5]则认为，较大的曲张静脉应独立于ChildPugh分级和红色征而单独列为高风险因素。曲张静脉的大、小概念最早由de Franchis等[11]于1992年提出，以直径5 mm为界限。BAH的指南[5]、中国专家共识[6]和Baveno Ⅵ共识[12]均认为，中、重度的EGV和ChildPugh分级为C级均属高风险因素；中华医学会肝病学分会等的指南（以下简称为“中国指南”）[13]甚至认为，Child-Pugh分级为B级也属高风险因素。临床上应根据患者的实际情况，并考虑其对按期随访Child-Pugh分级的依从性，灵活判断患者的EVB风险，在合适时机开始进行一级预防。

1.2.2 无EVB高风险患者应用NSBB一级预防是否有益

AASLD的指南[9]和Baveno Ⅵ共识[12]均认为，对无EV患者，不必应用NSBB来预防EV的发生；对轻度EV、但无EVB高风险的患者，NSBB在延缓EV进展、降低EVB发生率和延长患者生存期方面的作用还待进一步的证实。一项对合计包括916例患者的6项随机、对照临床试验的荟萃分析[14]研究了NSBB用于无或轻度EV（无破裂出血高风险）患者的EVB预防效果，结果显示NSBB组和安慰剂组在患者进展至较大曲张静脉率、首次出血率和病死率方面的差异均无统计学意义，而NSBB组的不良事件发生率高于安慰剂组。不过，近期一项应用卡维地洛进行一级预防的临床试验[15]则显示，在较小曲张静脉（无破裂出血高风险）的EV患者中，卡维地洛组的患者进展至较大曲张静脉率较安慰剂组低（分别为61.4%和79.4%， P=0.04），且两组中均未观察到有严重不良事件。因此，对无EVB高风险患者，预防性应用传统的NSBB（普萘洛尔、纳多洛尔等）可能无明显益处，但卡维地洛有望成为延缓EV进展的新的一级预防用药。

1.2.3 卡维地洛用于EVB一级预防的效果是否优于传统的NSBB

与传统的NSBB相比，卡维地洛除能非选择性地阻断β受体外，还具有选择性地阻断α1受体的作用，可降低肝内血管张力和阻力[16]，降低HVPG的效果可能优于传统的NSBB。据此，中国指南[13]已推荐卡维地洛用于EVB一级预防，但临床试验尚未充分证实其用于一级预防的效果优于传统的NSBB。一项多中心、随机、非盲法临床试验[17]显示，卡维地洛组和普萘洛尔组患者HVPG下降幅度的差异无统计学意义，但在终末期肝病模型评分≥15分和Child-Pugh分级为C级的患者中，卡维地洛降低HVPG的效果显著优于普萘洛尔。一项近期完成的荟萃分析[18]结果也显示，卡维地洛在降低HVPG上确实更有效，但其在患者病死率、上消化道出血率和严重或非严重不良事件发生率方面与传统的NSBB相比没有显著差异。因此，卡维地洛用于EVB一级预防是否优于传统的NSBB还需得到有更大样本量的多中心临床试验的确认，而NSBB的选用也应个体化，尤其是监测患者用药期间的血压波动情况。

1.2.4 内镜下食管静脉曲张结扎术（esophageal variceal ligation， EVL）用于EVB一级预防是否可行

BAH的指南[5]和BSG的指南[8]均认为，在EVB高风险情况下，若患者对应用NSBB存在禁忌证，如窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能不全、低血压、房室传导阻滞或1型糖尿病等[5]，或者患者处于严重失代偿状态，如出现大量或难治性腹水、急性肾损伤、低钠血症（Na+<130 mmol/L）或收缩压<90 mmHg[10]而须停药时，可应用EVL进行一级预防。一项近期完成的荟萃分析[19]结果显示，与未进行一级预防组相比，EVL组EV患者的上消化道出血风险和病死率均下降，但非严重并发症（包括食道溃疡、吞咽困难、胸痛、烧心和发热等）发生率显著提高。另一项荟萃分析[20]比较了EVL和NSBB用于EVB一级预防的效果，结果显示两者在患者上消化道出血率、病死率和出血相关病死率等方面的差异均无统计学意义。NSBB售价低、获得性高，降低HVPG的效果优于EVL。但根据已有的临床试验数据[21]，NSBB并不能阻止静脉曲张进展，且肝硬化合并难治性腹水患者应用NSBB后的病死率可能提高，因此许多医师会对晚期严重失代偿患者推荐应用EVL而非NSBB。总之，在确定轻度EV患者存在首次EVB高风险后，应根据成本、可用性、禁忌证和患者偏好来选用NSBB或EVL进行一级预防。

1.2.5 NSBB联合EVL用于EVB一级预防是否有益

虽然NSBB和EVL单独用于EVB一级预防均有效，但两者联合应用的益处尚未明确，因此中国指南[13]不推荐NSBB联合EVL用于EVB一级预防。一项对合计包括1 571例患者的12项随机、对照临床试验的荟萃分析[22]结果显示，与单独应用NSBB（普萘洛尔或纳多洛尔）或EVL相比，联合应用NSBB和EVL不能显著降低患者的EVB风险、上消化道出血率和病死率，且不良事件发生率更高。一项临床研究[23]也显示，联合应用NSBB和EVL在降低患者首次EVB风险和病死率方面的效果均未优于单独应用EVL，而不良事件发生率显著更高。不过，一项近期进行的多中心、前瞻性、随机、对照临床试验[24]显示，与单独应用NSBB和单独应用EVL相比，联合应用NSBB和EVL虽不能降低EV患者的病死率（分别为9.0%、6.9%和10.1%），但却可显著降低患者的再出血率（分别为14.0%、14.9%和3.4%）。因此，NSBB联合EVL用于EVB一级预防是否有益仍待继续研究。

1.2.6 内镜下注射硬化剂（endoscopic injection sclerosis， EIS）可否用于EVB一级预防

BAH的指南[5]、BSG的指南[8]均禁止EIS用于EV患者的EVB一级预防，其原因主要是早期进行的一项前瞻性、随机临床试验[25]显示，EIS用于EVB一级预防会显著提高EV患者的病死率。不过，此后有一项前瞻性临床研究[26]通过比较92例预防性应用EIS患者和68例未应用预防措施且因EVB而接受急诊治疗患者的5年生存率后发现，EIS组患者的5年生存率显著更高。近年又有一项前瞻性、随机临床研究[27]显示，预防性应用EIS可延长伴有不可切除的肝细胞癌的EV患者的生存期。这些研究结果提示，在没有条件进行其他EVB一级预防时或在患者有不可切除的肝细胞癌等特殊情况下，预防性应用EIS可能是合理的。今后应改进硬化剂的血管内精准注射方式，同时进行EIS与NSBB或EVL用于EVB一级预防的随机、对照临床研究。

1.3 内镜下注射组织黏合剂治疗用于GVB一级预防的效果是否优于NSBB

根据Sarin等[28]提出的GV分型方法，将胃食管静脉曲张（gastroesophageal varices， GOV）中沿胃小弯延伸的、与EV连续的GV归类为GOV1，与EV不连续、向胃底方向延伸的GV归类为GOV2；将孤立性胃静脉曲张（isolated gastric varices， IGV）中在胃底的归类为IGV1，在胃其他部位（胃体、胃窦和十二指肠）的归类为IGV2。由于GOV1是EV的延伸，因此国内外相关指南和共识均推荐对其可应用与EV时相同的一级预防措施。对GOV2和IGV1患者，目前的研究重点在于内镜下注射组织黏合剂治疗用于GVB一级预防的效果是否优于NSBB。对此，Baveno Ⅵ共识[12]认为，尚不能作出明确的结论。一项以GOV2或IGV1患者为对象的随机、对照临床试验[29]显示，组织黏合剂治疗组患者的GVB率显著低于未治疗组和NSBB组，生存率也高于未治疗组。不过，考虑到血栓形成、感染等不良事件，组织黏合剂治疗的风险益处比还需进一步研究，对这部分GV患者的GVB一级预防，中国指南[13]现仍主张应用NSBB。

2 急性EGVB治疗

2.1 对各型急性EGVB患者的推荐治疗方案

Baveno Ⅵ共识[12]和中国指南[13]均指出，急性EGVB患者入院后应即补充血容量、预防性使用抗生素，同时在内镜检查前就尽早使用血管活性药物（生长抑素、奥曲肽、特利加压素等），但须考虑到患者低血压和血流动力学恶化风险，如患者正在应用NSBB治疗，应即停用，直至停用血管活性药物后再恢复NSBB治療[9， 21]。对使用血管加压素的患者应重点监测其血钠水平，且血管活性药物应联合内镜治疗：对急性EVB患者，推荐应用EVL治疗；对急性GOV1出血患者，可应用EVL或内镜下注射组织黏合剂（如α-氰基丙烯酸正丁酯）治疗；对急性GOV2或IGV出血患者，推荐应用内镜下注射组织黏合剂治疗。

2.2 对血管活性药物联合内镜治疗失败高风险患者的处理

以上急诊治疗方案存在治疗失败的风险，若能预测此风险，则可采取合适的措施，确保患者获益。Bergamo共识[30]和中华医学会放射学分会介入学组的专家共识[31]均认为，HVPG≥20 mmHg或Child-Pugh分级为C级、或Child-Pugh分级为B级伴内镜下活动性出血是血管活性药物联合内镜治疗失败的高风险因素，对存在这些失败高风险因素的急性EGVB患者，应在72 h（最好24 h）内采用聚四氟乙烯覆膜金属支架进行经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS）（以下简称为“覆膜支架-TIPS”）治疗。一项多中心、观察性临床研究[32]显示，早期进行覆膜支架-TIPS治疗虽可改善Child-Pugh分级为C级患者的生存率，但对Child-Pugh分级为A和B级患者的生存率无显著影响。因此，今后仍需进行大样本量的多中心、随机、对照临床试验，以明确血管活性药物联合内镜治疗失败的风险以及早期进行覆膜支架-TIPS治疗的患者获益与患者Child-Pugh分级之间的关系。

2.3 覆膜支架-TIPS治疗是否可用作急性EGVB的首选治疗方法

目前，覆膜支架-TIPS治疗仅被推荐用于存在血管活性药物联合内镜治疗失败高风险或治疗失败后EGVB患者的挽救治疗[30-31]，至于直接用作急性EGVB的首选治疗方法是否可使患者获益更多则尚不明确。一项对6项随机、对照临床试验的荟萃分析[33]比较了肝硬化患者经覆膜支架-TIPS与血管活性药物联合内镜治疗的结局，发现尽管覆膜支架-TIPS治疗不能显著降低患者的再出血发生率，但在降低治疗失败的发生率、提高患者的总生存率和降低患者与出血相关的病死率方面优于血管活性药物联合内镜治疗。此外，覆膜支架-TIPS治疗也未显著提高治疗后患者的肝性脑病发生率。该研究结果提示，对血管活性药物联合内镜治疗失败高风险的急性EGVB患者，首选覆膜支架-TIPS治疗可能可改善其总生存率，问题是如何选择合适的患者，这还有待进一步的研究。

2.4 对治疗失败患者的挽救治疗，是再次进行内镜治疗还是选用覆膜支架-TIPS治疗

国内外相关指南和共识[9， 12-13]也给出了对血管活性药物联合内镜治疗失败患者的处理意见：如患者出现顽固性的EVB，可进行覆膜支架-TIPS治疗或三腔二囊管压迫止血；如患者在经治疗成功止血后5 d内又发生EGVB，则再出血量不多时可尝试进行第2次内镜治疗，出血严重时应优先选用覆膜支架-TIPS治疗；如患者经治疗而出血持续不能控制，覆膜支架-TIPS是最佳的挽救治疗措施。但如何判断进行覆膜支架-TIPS挽救治疗的时机、包括如何界定患者再出血量的多少，还需有更多的临床研究提供证据。

3 EGVB二级预防

3.1 单用EVL进行EVB二级预防是否可行

急性EVB患者经血管活性药物联合内镜治疗成功止血后，若未予以进一步干预，其1年内再次出血的可能性约为60%，死亡率高达33%。因此，EVB二级预防十分重要。中国指南[13]指出，可选用NSBB或内镜治疗、或两者联合治疗进行EVB二级预防。Baveno Ⅵ共识[12]认为，EVL联合传统的NSBB治疗是EVB二级预防的一线治疗方案，不能进行或不愿接受EVL治疗的患者可单用NSBB治疗，但不应单用EVL治疗，除非对NSBB不耐受或存在禁忌证。一项对合计包括2 536例患者的26项随机、对照临床试验的网状荟萃分析[34]评估了单用EVL与EVL联合纳多洛尔治疗进行EVB二级预防对患者再出血率和病死率的影响，结果发现与单用EVL治疗相比，EVL联合纳多洛尔治疗可降低患者任何原因的再出血风险（比值比=0.34， 95% CI： 0.12 ～ 0.97）和病死率（比值比=0.52， 95% CI： 0.26 ～ 1.01）。

3.2 在应用内镜联合NSBB治疗进行EGVB二级预防时，卡维地洛的效果是否优于传统的NSBB

Baveno Ⅵ共识[12]指出，因缺乏相关研究证据，不推荐卡维地洛用于EGVB二级预防。不过，最近一项比较卡维地洛联合EVL与普萘洛尔联合EVL治疗的随机、对照临床试验[35]显示，治疗1个月后，两组患者的心率、平均动脉血压和HVPG均显著下降（P均=0.001），但与普萘洛尔组患者相比，卡维地洛组患者的平均动脉血压下降幅度显著更大（P=0.04），HVPG应答（下降>20%或<12 mmHg）率（分别为50%和76%）也显著更高（P=0.04），提示使用卡维地洛联合内镜治疗进行EVB二级预防的效果可能优于传统的NSBB联合内镜治疗。遗憾的是，目前有关这方面的研究还很少，长期效果和安全性尚不清楚。

3.3 应用覆膜支架-TIPS治疗进行EGVB二级预防的效果是否更好

目前，国内外相关指南和共识[12-13]仅推荐覆膜支架-TIPS用于NSBB联合EVL治疗进行二级预防失败后EVB患者的挽救治疗，而未推荐用于急性EGVB后经血管活性药物或内镜治疗成功止血患者的二级预防。但AASLD的指南[9]特别指出，对急性出血后成功进行覆膜支架-TIPS治疗的患者不需再用NSBB或EVL治疗进行二级预防。一项多中心、随机、对照临床试验[36]在72例初次或再次出血后经血管活性药物或内镜治疗成功的EGVB患者中比较了覆膜支架-TIPS与EVL或内镜下注射组织黏合剂联合NSBB治疗用于二级预防的效果，结果显示在中位23个月的随访期内，覆膜支架-TIPS治疗组和内镜联合NSBB治疗组患者的再出血率分别为0%和29%（P=0.001），病死率和治疗失败率则没有显著差异。覆膜支架-TIPS治疗组患者的早期（1年内）肝性脑病发生率显著更高（分别为35%和14%， P=0.035），但随着随访期延長，两治疗组患者肝性脑病发生率的差异趋于减少（分别为38%和23%， P=0.121）。该研究结果提示，覆膜支架-TIPS治疗在预防EGVB患者再出血方面可能更有效，但总体效果是否更优还需得到更多临床研究数据的支持。

3.4 对GV二级预防，是应用内镜下注射组织黏合剂、NSBB还是此两者的联合治疗

中国指南[13]认为，对Child-Pugh分级为A和B级的GVB患者，内镜下注射组织黏合剂治疗是有效的二级预防措施。AASLD的指南[9]则指出，对已成功止血的急性GOV1出血患者，NSBB联合内镜治疗是预防其再出血的一线治疗方案；对已成功止血的急性GOV2和IGV1出血患者，覆膜支架-TIPS治疗是一线二级预防措施。一项随机、对照临床试验[37]比较了NSBB与内镜下注射α-氰基丙烯酸正丁酯治疗预防GVB患者再出血的效果，结果显示在中位26个月的随访期内，与NSBB治疗组相比，内镜下注射α-氰基丙烯酸正丁酯治疗组患者的再出血率显著更低（分别为55%和15%， P=0.004），病死率也显著更低（分别为25%和3%， P=0.026）。

3.5 在EGVB二级预防失败后，是选用覆膜支架-TIPS还是外科手术进行挽救治疗

外科门体分流手术治疗可显著降低EGVB患者再出血的风险，但术后肝性脑病的发生率较高；脾切除和食管-胃底外周血管离断术等外科断流手术治疗也可显著降低EGVB患者再出血的风险，但术后门静脉血栓形成的发生率较高[13]。一项随机、对照临床试验[38]比较了裸金属支架-TIPS与外科门体分流手术用于GVB患者挽救治疗的效果，结果显示外科门体分流手术治疗的效果显著优于裸金属支架-TIPS治疗（长期控制率分别为97% ～ 100%和6%，再出血率分别为8% ～ 11%和50%，术后分流道狭窄或闭塞率分别为0% ～ 2%和 67%），且患者生存率更高（1、5、10年生存率分别为85%、82%、71%和50%、6%、3%），肝性脑病发生率更低。不过，裸金属支架-TIPS治疗仅用于正等待肝移植的患者。近年来，由于采用了聚四氟乙烯覆膜金属支架，TIPS治疗效果大大提高，临床上已更多替代外科门体分流手术治疗。Baveno Ⅵ共识[12]指出，在药物、内镜治疗失败后，医师可根据医院条件和自身经验选用覆膜支架-TIPS或外科门体分流手术进行挽救治疗。当前国内采用的脾切除断流术，国外相关指南和共识很少提及。

4 總结

从理论上讲，降低门静脉压力就可有效地预防EGV进展，而药物治疗是预防EGVB的首选措施。新一代的降门脉压药物卡维地洛被寄予厚望，以上已对其在EGVB一级和二级预防中的可能优势作了介绍，但选用NSBB时仍需更多地考虑患者的具体情况。辛伐他汀、硝酸酯类药物、氯沙坦、螺内酯等单用或联合NSBB治疗用于预防EGVB的临床研究也在进行中。研发新的降门静脉压药物或联合用药方法是今后EGVB防治研究中的一个重点。防治EGVB的另一大重要手段是内镜治疗，其以控制患者急性出血、防止早期再出血为主要目的。目前，内镜下处理EGVB的常用方法主要有EVL、EIS和内镜下注射组织黏合剂等，这些方法具有各自的优、缺点。本文对EGVB一级预防中单用EVL或再联合NSBB治疗预防EVB是否可行、是否可用EIS预防EVB、内镜下注射组织黏合剂治疗预防GVB的效果是否优于NSBB以及二级预防中单用EVL预防EVB是否可行等进行了讨论。总的来说，医师可根据医院条件和自身经验来选用何种内镜治疗方法。改进内镜治疗技术和发展新的内镜治疗技术也是今后EGVB防治研究中的重点之一，如球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术、超声内镜引导穿刺胃静脉曲张弹簧圈联合组织胶注射术、透明帽辅助内镜下食管静脉曲张硬化术的应用等[39]。覆膜支架-TIPS和传统外科手术作为药物和内镜治疗失败后的EGVB挽救治疗手段的作用也不容忽视，但适宜的使用时机、适用的患者人群均还有待进一步临床研究的确认。此外，对EGVB患者，肝移植时机的选择、合并门静脉血栓和肝肿瘤等时的处理亦需专门讨论。

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