妊娠期高血压疾病患者妊娠结束后三年慢性高血压的Nomogram预测模型构建

卢雪莲，叶小兰，郭丽

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是威胁我国女性健康的头号杀手，可导致女性生活质量下降、相关性残疾及死亡［1］，其主要危险因素包括年龄、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、吸烟及糖尿病，而妊娠期并发症如妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy，HDP）也是女性CVD的危险因素。研究表明，10%～15%的孕妇会罹患HDP，而罹患HDP的孕妇未来发生CVD的风险约是未罹患HDP孕妇的2倍［2］，因此HDP常被假设为晚期CVD的一种“压力测试”。

慢性高血压（chronic hypertension，CH）是CVD的主要危险因素之一，而女性CH患者危害较男性CH更大［3］。近期 GAMBLE 等［4］、HAUG 等［5］研究均探讨了HDP患者妊娠结束后发生CH的危险因素，但均缺乏有效的预测模型。Nomogram模型是通过整合不同变量生成的一个可优化个体预测精度的直观评分系统，目前该模型已广泛用于多种疾病的预后评估，但尚未见研究构建HDP患者妊娠结束后CH的Nomogram预测模型。本研究旨在构建HDP患者妊娠结束后3年CH的Nomogram预测模型，以期能早发现并有效干预存在高风险CH的HDP孕妇。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月—2017年1月在六安市第二人民医院进行产前检查、分娩的HDP患者324例，均符合国际妊娠期高血压研究学会颁布的HDP诊断标准［6］：妊娠20周后SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压（DBP）≥90 mm Hg，且妊娠期间无肾脏病或高血压病史。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）正常妊娠。排除标准：（1）有CVD、妊娠期糖尿病病史者；（2）重症HDP或子痫前期、子痫者；（3）胎儿异常及怀疑胎儿宫内生长受限（IUGR）者。本研究经六安市第二人民医院医学伦理委员会审核批准，所有孕妇自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 观察指标 收集所有HDP患者一般资料（包括年龄、受教育程度、初产妇比例、吸烟情况、高血压家族史），妊娠前临床资料〔包括体质指数（BMI）、腰围、臀围、SBP、DBP、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）〕，妊娠期临床资料〔包括最高BMI、最高SBP、最高DBP、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、HDL〕；妊娠结束后6周临床资料（包括BMI、最高SBP、最高DBP）。

1.3 随访 所有HDP患者于妊娠结束后随访3年。为了确保随访有效率，本研究成立质控小组并留取患者详细住址、联系方式，建立HDP孕妇微信群，每3个月电话随访1次，每6个月门诊随访1次，并定期组织医疗小组采集HDP患者血压、BMI。本组患者于随访期间主动退出22例，因身体原因退出18例，因失去联系或临床数据不完整剔除10例，最终纳入274例，其中妊娠结束后3年发生CH 68例（CH组）、未发生CH 206例（非CH组）。CH诊断标准：SBP≥140 mm Hg和/或DBP≥90 mm Hg或使用降压药物控制血压。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，采用两独立样本t检验；绘制ROC曲线以获取连续变量预测HDP患者妊娠结束后3年CH的最佳截断值；采用多因素Logistic回归模型分析HDP患者妊娠结束后3年CH的影响因素；采用R 3.5.2版软件中rms包绘制Nomogram预测模型并进行内部数据验证，计算一致性指数（CI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者一般资料及妊娠前、妊娠期、妊娠结束后6周临床资料比较Table 1 Comparison of general information，clinical data before pregnancy，during pregnancy and 6 weeks after pregnancy between the two groups

2 结果

2.1 两组患者一般资料及妊娠前、妊娠期、妊娠结束后6周临床资料比较 本研究274例HDP患者妊娠结束后3年发生CH 68例，CH发生率为24.8%。两组患者初产妇比例，妊娠前DBP、FBG，妊娠期最高DBP、TG、TC、LDL、HDL，妊娠结束后6周最高DBP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；CH组患者年龄、吸烟率、有高血压家族史者所占比例，妊娠前BMI、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠结束后6周BMI、最高SBP高于非CH组，本科及以上学历者所占比例低于非CH组，妊娠前腰围、臀围大于非CH组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 ROC曲线 ROC曲线显示，年龄，妊娠前BMI、腰围、臀围、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠结束后6周BMI、最高SBP预测HDP患者妊娠结束后3年CH的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.817〔95%CI（0.770，0.859）〕、0.720〔95%CI（0.667，0.769）〕、0.665〔95%CI（0.609，0.717）〕、0.627〔95%CI（0.571，0.681）〕、0.803〔95%CI（0.755，0.846）〕、0.563〔95%CI（0.506，0.619）〕、0.804〔95%CI（0.756，0.847）〕、0.682〔95%CI（0.627，0.734）〕、0.688〔95%CI（0.633，0.739）〕、0.677〔95%CI（0.622，0.728）〕，最佳截断值分别为28岁、23.0 kg/m2、89.2 cm、98.5 cm、129 mm Hg、1.9 mg/L、26.4 kg/m2、142 mm Hg、24.4 kg/m2、130 mm Hg，见图1、表2。

2.3 多因素Logistic回归分析 将表1中有统计学差异的指标作为自变量，将CH作为因变量（变量赋值见表3）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄＞28岁、本科及以上学历、高血压家族史、妊娠前SBP＞129 mm Hg、妊娠期最高BMI＞26.4 kg/m2、妊娠结束后6周BMI＞24.4 kg/m2是HDP患者妊娠结束后3年CH的独立影响因素（P＜0.05，见表4）。

图1 年龄，妊娠前BMI、腰围、臀围、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠结束后6周BMI、最高SBP预测HDP患者妊娠结束后3年CH的ROC曲线Figure 1 ROC curve for age，BMI，waistline，hipline，SBP and CRP before pregnancy，the highest BMI and SBP during pregnancy，the highest BMI and SBP 6 weeks after pregnancy in predicting CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

2.4 Nomogram模型构建 将HDP患者妊娠结束后3年CH的独立影响因素作为指标构建Nomogram预测模型（见图2），内部数据验证结果显示，其CI为0.811〔95%CI（0.688，0.901），见图3〕。

表2 年龄，妊娠前BMI、腰围、臀围、SBP、CRP，妊娠期最高BMI、最高SBP，妊娠结束后6周BMI、最高SBP对HDP孕妇妊娠结束后3年CH的预测价值Table 2 Predictive value of age，BMI，waistline，hipline，SBP and CRP before pregnancy，the highest BMI and SBP during pregnancy，BMI and the highest SBP 6 weeks after pregnancy on CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

表3 HDP患者妊娠结束后3年CH影响因素的变量赋值Table 3 Variable assignment of influencing factors of CH 3 years after the end of pregnancy in patients with CHP

3 讨论

HDP一直以来被认为是一种自限性疾病，患者妊娠结束后血压可恢复正常，且对身体健康影响较小。但近年研究表明，HDP对孕妇的危害不仅限于妊娠期，其也是妊娠结束后发生CVD和脑血管不良事件的独立危险因素［7-8］。分析HDP患者妊娠结束后CVD发生风险升高的原因可能如下：HDP患者血浆黏附分子〔如细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、e选择素和p选择素〕水平升高，内皮功能损伤，进而导致CVD发生风险升高［9］；此外，HDP患者妊娠期间及妊娠结束后血管紧张素Ⅱ敏感性增加亦导致CVD发生风险升高［10］。因此，早期鉴别存在CVD高风险的HDP孕妇对预防CVD的发生具有重要意义。《2011年国家健康与护理研究指南》［11］、《2013年美国心脏病学院/美国心脏协会指南》［12］、《2016年欧洲心脏病学会指南》［13］均指出，HDP是妇女发生CVD的特有风险因素，但上述指南均未提供CVD的筛查方法。本研究结果显示，本组HDP患者妊娠结束后3年CH发生率为24.8%，低于VISSER等［14］研究结果（HDP患者妊娠结束后2.5年CH发生率为34%）。本研究拟通过临床指标构建HDP患者妊娠结束后3年CH的Nomogram预测模型，旨在能早发现并有效干预存在CH高风险的HDP孕妇。

表4 HDP患者妊娠结束后3年CH影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

图2 HDP患者妊娠结束后3年CH Nomogram预测模型Figure 2 Nomogram prediction model for CH 3 years after the end of pregnancy in patients with HDP

图3 Nomogram预测模型的校准曲线Figure 3 Calibration curve for Nomogram prediction model

本研究结果显示，年龄＞28岁、本科及以上学历、高血压家族史、妊娠前最高SBP＞129 mm Hg、妊娠期最高 BMI＞26.4 kg/m2、妊娠结束后 6 周 BMI＞24.4 kg/m2是HDP患者妊娠结束后3年CH的独立影响因素，分析其原因可能如下：（1）年龄在HDP发生过程中具有关键作用［15-16］，而高龄又是CVD的独立危险因素，故年龄越大的HDP患者妊娠结束后CH发生风险越高。（2）受教育程度越高的孕妇越重视健康的生活方式，故其妊娠结束后CH发生风险较低［17］。（3）行为和遗传是CH的主要危险因素［18］，故有高血压家族史的HDP患者妊娠结束后CH发生风险较高。（4）既往研究表明，17.0%～30.3%的高血压前期（即血压为130～139/85～89 mm Hg）患者最终会发展为CH［19］，提示血压较高者发展为CH的风险较高。（5）高BMI人群脂肪细胞数量、大小呈比例增加可引起机体微炎性反应，刺激血管内皮细胞，进而增加CVD发生风险［20-21］；此外，高BMI本身就是HDP的危险因素，即随着BMI增加HDP严重程度加重，而HDP严重程度又与CVD发生风险呈正比［21］。RIISE等［22］研究结果显示，高达80%的超重/肥胖HDP患者妊娠结束后1年可发展为CH，提示BMI较高的HDP患者妊娠结束后CH发生风险升高。近期还有研究发现，BMI和高血压家族史的交互作用可使CH发生风险明显升高，该现象在汉族人群中尤为显著［23］。

本研究将HDP患者妊娠结束后3年CH的独立影响因素作为指标构建HDP患者妊娠结束后3年CH的Nomogram预测模型并采用内部数据进行验证，结果显示CI为0.811，提示该Nomogram预测模型与实际观测结果吻合度较好，并与CHUNG等［24］构建的糖尿病发生风险的Nomogram模型（CI为0.83）、HU等［25］构建的预测慢性阻塞性肺疾病30 d内再加重的Nomogram模型（CI为0.702）相当。

综上所述，本研究成功构建了HDP患者妊娠结束后3年CH的Nomogram预测模型，有助于早期筛查CH高风险HDP孕妇并有针对性地进行干预，如普及CH相关危险因素的健康教育、控制妊娠期及妊娠结束后体质量、定期监测血压等；此外，该Nomogram预测模型中的指标较易获取，便于临床应用。但本研究仍存在一定局限性：（1）样本量较小，在一定程度上影响该Nomogram预测模型效能；（2）该Nomogram预测模型采用内部数据进行验证，因此未来仍需扩大样本量并采用外部数据集进行验证；（3）部分数据来源于患者回忆，可能存在一定信息偏倚。

作者贡献：卢雪莲、叶小兰、郭丽进行文章的构思与设计，数据收集、整理、分析；卢雪莲、叶小兰进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；卢雪莲进行结果分析与解释，负责撰写、修改论文。

本文无利益冲突。