重度抑郁症的代谢组学生物标志物研究进展

祁永华 孙晖 王喜军

[摘要] 重度抑郁症（MDD）是世界范围内主要的精神疾病，对社会造成了巨大的经济和情感压力。生物标志物的发现不仅有助于改进抑郁症的诊断和加速新药研发，而且可以用来预测抑郁症发生的可能性，推进MDD个性化治疗的进程。近年来，代谢组学技术的快速发展以及它在疾病诊断方面的广泛应用，为进一步筛选MDD相关生物标志物提供了可能。本文将基于血液、尿液、脑脊液代谢组学总结和讨论MDD代谢组学生物标志物的研究进展，目的是使研究人员能够在已有研究基础上作出新的发现，并期望MDD生物标志物早日在临床中发挥重要作用，以改善MDD患者的生活质量。

[关键词] 生物标志物;重度抑郁症;代谢组学;研究进展

[中图分类号] R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）04（c）-0049-04

Research progress on metabonomics biomarkers of major depressive disorder

QI Yonghua   SUN Hui   WANG Xijun

Research Center of Traditional Chinese Medicine Prescription Metabolomics， National Administration of Traditional Chinese Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Heilongjiang Province， Harbin   150040， China

[Abstract] Major depressive disorder （MDD） is a major mental disorder worldwide， it causes enormous economic and emotional stress on society. The discovery of biomarkers can not only improve the diagnosis of depression and accelerate the development of new drugs， but also be used to predict the likelihood of depression and advance the process of personalized treatment of MDD. In recent years， the rapid development of metabolomics and its extensive application in disease diagnosis have provided the possibility for further screening of MDD related biomarkers. This paper will summarize and discuss the research progress of metabonomics biomarkers in the MDD based on the metabolomics of blood， urine and cerebrospinal fluid， with the purpose of enabling researchers to make new discoveries on the basis of existing studies， and expect the biomarker of MDD to play an important role in clinical practice as soon as possible to improve the quality of life of MDD patients.

[Key words] Biomarker; Major depressive disorder; Metabolomics; Research progress

重度抑郁症（MDD）是一种严重的精神疾病，其终生患病率为2%～20%，不仅高于其他非传染性疾病[1-2]，而且也是世界上致殘的主要原因[3]，每年约有80万人死于自杀[4]。尽管我们对MDD病因的认识已经有了重大进展，但其生物学机制仍不清楚，从而导致有效的抗抑郁进程发展缓慢[5]。目前，MDD面临的困难之一是缺乏对诊断和治疗的共识，临床上对MDD的诊断主要依赖于医生与患者面谈后的主观判断。然而，由于临床症状和个体差异很大，因此以患者临床症状为主的诊断方法并不理想，而稳定可靠的生物标志物可能有助于确定所选治疗的有效性，使临床医生能够对是否继续或改变治疗计划作出早期决定[6]。例如，如果确定某一特定的抑郁症是由炎症活性增加引起的，那么可以选择一种抗炎药作为第一种治疗方法，以期获得所需的反应，并绕过其他药物不必要和无效的试验[7]。

代谢组学是通过识别特定生化系统的代谢物，来全面了解生物系统和疾病的一种手段，可用于药物和药物治疗的研究。就其本身而言，代谢组学技术能够揭示生化途径参与的生物机制以及潜在的生物标志物，目前已广泛应用于各类疾病的生物标志物的发现研究中。本文综述了近年来MDD的代谢组学生物标志物研究进展，目的是使研究人员能够在已有研究基础上做出新的发现，并期望能够早日实现MDD的个性化医疗。

1 抑郁症的治疗现状

尽管现在已有许多治疗抑郁症的方法，但是还没有一种治疗是普遍有效的。药物治疗仍然是MDD最常被推荐的一种治疗方法[8]。目前常见的抗抑郁药物有选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）及其他药物（安非他酮和米氮平），它们都是针对单胺类神经传递机制[9]。尽管分子靶点多种多样，但仍有2/3的MDD患者在初次治疗后不能得到缓解[10]。除了广泛使用药物治疗外，心理、运动和针灸等疗法也得到了广泛应用。虽然它们的主要作用机制在很大程度上仍不明确，但其有效性都已在临床中得到了证明[11]。然而，即使使用了药物或其他治疗策略，依然有抑郁症患者的症状不能得到缓解。而稳定、可靠的生物标志物的发现将有助于为每个患者制订个性化的治疗策略，从而帮助快速有效的治疗。

2 生物标志物

诊断概率由经验证的生物标志物定义，这些生物标志物是“正常生物过程、致病过程或特定治疗干预反应的客观生理指标”[12]。因为缺乏完全符合后两个标准的生物学特征，抑郁症的诊断是基于症状的。生物标志物通常可分为3类，即特征型、状态型和内表型。特征型生物标志物是永久性的，有助于预测个体是否会发展成一种疾病。状态型生物标志物是暂时性的，反映个体的临床状态，在疾病发作前和发作期间出现，但在病情缓解时正常化。内表型生物标志物是一种特征生物标志物的亚型，是基因与特定抑郁表型之间的基本联系[13]。客观的抑郁症生物标志物的益处在于：①可用于预测疾病的发生或存在的概率;②可用于根据严重程度和症状对疾病进行分层;③可作为疾病预后的指标;④可用于预测治疗干预后的反应和跟踪进展[12]。

3 抑郁症的代谢组学生物标志物

代谢组学涉及到小分子代谢物的分析，并具有描述与疾病相关特定代谢表型的潜力。目前，代谢组学在开发多种疾病的生物标志物方面具有独特的优势。血清、血浆、脑脊液和尿液是用于MDD代谢组学研究的常用样本。

3.1 血液样品

近年来，MDD血液代谢组学研究通常围绕抑郁症患者与非抑郁症患者的区分和预测患者对药物治疗的反应。一项荟萃分析比较了抑郁症患者与非抑郁症患者血清、血浆中总n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）的水平，结果显示抑郁症患者群体中n-3 PUFA的含量显著降低[14]。Pan等[15]使用气相色谱-质谱（GC-MS）结合液相二级质谱（LC-MS/MS）的靶向代谢组学方法，对MDD患者早期血浆神经递质代谢物的变化进行了表征，并确定了一个潜在的血浆诊断代谢物小组。这个代谢物生物标志物小组能够准确地将抑郁症患者与健康对照组和双相障碍患者区分开来。Kawamura等[16]利用毛细管电泳-质谱（CE-MS）比較了34例MDD患者和31名健康对照组人群的血浆代谢物，发现了23种差异代谢产物，其中血浆磷酸乙醇胺（PEA）与MDD严重程度、抑郁情绪、兴趣丧失和运动迟缓呈负相关。Zhou等[17]首次利用血浆样本的代谢物研究儿童和青少年MDD患者潜在的生物标志物，发现代谢变化与脂肪酸代谢和嘌呤代谢有关，并进一步确定肌苷为这一人群中潜在独立诊断MDD的生物标志物，并表明肌苷水平与抑郁症状的严重程度呈负相关。抑郁症的早期干预对预防包括自杀在内的负面影响至关重要。最近关于首发药物MDD患者的血液生物标志物研究表明，色氨酸-酪氨酸代谢产物，血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和胆固醇酯（CEs）都是首发药物性MDD患者的重要血液生物标志物，提示该研究可为临床抑郁症的早期干预提供新的思路，但由于此项研究样本量较小，存在一定的局限性，进一步的临床研究很有必要[18]。

MDD和双相情感障碍（BD）都是最常见的情绪障碍，它们虽然在病原学上相关，但临床上是不同的精神疾病。因此，常因共有的临床特征而导致误诊率高。Liu等[19]通过质谱分析外周血，以评价MDD和BD患者的犬尿酸途径（KP）代谢产物，结果犬尿酸（KYNA）诊断MDD的准确率为82.5%，提示KYNA可能成为诊断抑郁症患者的一种潜在生物标志物。而且，Zheng等[20]采用基于GC-MS的代谢组学方法，对50例首发药物MDD患者和50名健康对照组的外周血单核细胞（PBMC）代谢谱进行比较，结果共鉴定出17种PBMC代谢物，这些代谢产物主要参与能量和神经递质代谢，能有效区分MDD患者与健康对照组，进一步表明早期PBMC能量和神经递质代谢紊乱可能与MDD的发生有关。由此可见，基于血液代谢组学发现MDD生物标志物已取得一定进展，为了提高研究结果的准确性和可靠性，今后可能还需开展进一步的验证实验。

3.2 尿液样品

Zheng等[21]采用核磁共振光谱对82例首发药物性抑郁症患者和82名健康对照组人群的尿液样本进行了分析，以确定MDD的尿液代谢生物标志物。而且，该研究还利用44名未被选择的抑郁症患者和52名健康对照组人群来独立验证这些生物标志物的诊断普遍性，准确率为79.2%，结果确定了丙二酸盐、甲酸盐、N-甲基烟酰胺、间羟基苯乙酸和丙氨酸5个尿液代谢物生物标志物，提示这些物质将来很可能会作为抑郁症诊断标志物之一。

除了区分抑郁症患者与非抑郁症患者之外，值得注意的是，一些研究也非常关注不同类型抑郁症的识别。Chen等[22]运用基于质子核磁共振谱1H-NMR和GC-MS方法分别鉴别出14个和22个中、重度MDD患者的尿液差异代谢物，其中N-甲基烟酰胺、丙酮、胆碱、柠檬酸盐、香兰素酸和壬二酸为中度MDD患者的特异性代谢物，硫酸吲哚酯、牛磺酸、柠檬酸盐、3-羟基苯乙酸、棕榈酸、乳酸为重度MDD患者的特异性代谢物，它们分别与其空白对照组具有显著性差异。已有研究表明，女性比男性更容易患上MDD[23]，然而目前性别差异的分子生物标志物数量有限。Chen等[24]研究分析了27例女性和36例男性MDD患者的相关差异表达代谢物，其中间羟基苯乙酸、丙二酸、乙醇酸、次黄嘌呤、异丁酸、壬二酸为女性特异性代谢物;酪氨酸、N-乙酰-d-葡萄糖胺、N-甲基烟酰胺、硫酸吲哚酯、柠檬酸盐、琥珀酸盐为男性特异性代谢物，表明男性和女性MDD患者具有明显的代谢特征。另外，因为年龄对人的生理和心理状态有显著影响，不同年龄段的MDD患者可能具有不同的尿液代谢表型，因此，在研究MDD时考虑年龄是非常重要的。Chen等[25]采用双平台代谢组学方法分析了中年、青年MDD患者的尿液样本，共鉴定出18个和15个分别区分中年和青年MDD患者的差异代谢物，并发现在中年和青年MDD患者中有10种代谢物具有显著差异。此外，三羧酸循环在青年和中年MDD患者中均受到显著影响，而乙醛酸代谢、二羧酸代谢和苯丙氨酸代谢对青年和中年MDD患者分别产生了影响。

3.3 脑脊液样品

脑脊液是大脑疾病体内研究最相关的生物样品，因为它反映了大脑的代谢和生物化学状态。因此，对MDD患者脑脊液的代谢组学分析有可能揭示与精神疾病发病机制相关的蛋白水平的差异，并可能成为新的治疗目标。Yoon等[26]以年龄、性别和种族相匹配的75例MDD患者和87名健康对照人群作为研究对象，采用高效液相色谱法测定了脑脊液中同型香草酸（HVA）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）和3-甲氧基-4-羟基苯基乙二醇（MHPG）的含量，分析代谢物水平与年龄、性别、诊断、精神药物使用和抑郁严重程度的关系，初步认为脑脊液5-HIAA和HVA水平可能是MDD患者的状态依赖生物标志物。

4 小结与展望

近年来，全球范围内MDD发病率、自杀率不断升高，涉及人群广泛，对社会造成了严重危害，诊断的及时、准确与否对患者具有重要意义，然而MDD发病机制复杂，仅仅依靠现有的诊断标准和生物化学指标已不能满足诊断和治疗的需求。运用代谢组学技术可以通过人体的代谢情况以及代谢通路来诊断抑郁症，判断抑郁症的治疗情况。代谢组学生物标志物由于具有近乎无创的检测方法和为临床个体化给药治疗提供科学依据的优点，在未来将极大促进MDD的诊断和治疗。

但是，就目前的研究情况来看还存在一些不足之处：①MDD是一种临床和生物学上的异质性疾病，不同亚组的临床表现和病程不同，发现的标志物敏感性和特异性低等问题降低了生物标志物在该病中的应用价值;②部分研究可能受到抽样偏差、样本量和样本类型的限制，因此其研究结果可能不能成为最终的结果，还需要进一步补充或重复实验以完善研究结果;③人体受饮食、环境等其他因素影响，其代谢谱也存在一定的波动性，MDD的代谢生物标志物真正运用于临床，有待进一步深入研究;④缺乏进一步验证MDD中已识别的代谢途径的动物研究，如果能够完善更具行为学意义的动物模型，就可以利用这些模型来识别新的药物靶点。

代谢组学技术应用于抑郁症的研究已有十多年的歷史。由于代谢组学在抑郁症中起步较晚，而且代谢组学所研究的仪器设备各有不同、实验对象不同，因此代谢组学在抑郁症的研究中所得到的结论也各不相同。今后的研究如果能够多应用多组学联用的方法对抑郁症进行研究，这对于阐明抑郁症的病理机制，寻找更为明确的疾病作用靶点具有重要意义。

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（收稿日期：2020-01-10  本文編辑：顾家毓）