左西孟旦对心脏手术患者死亡率及并发症影响的Meta分析

朱文明，雷静，程端，王敏，哈斯也提·玉努斯，杨璐铭，孙海娟

心脏手术后出现的低心排综合征（LCOS）与死亡率增加、多器官功能的衰竭、延长ICU停留时间及住院时间密切相关，这种综合征的特征是心脏泵功能的降低，导致氧输送的减少，随后出现组织器官灌注的缺血、缺氧，表现为少尿，乳酸增高、酸中毒等临床症状[1，2]，约20%的体外循环术后易出现LOCS[3]。左西孟旦是新近研发的一种钙离子增敏剂，通过发挥独立于β-肾上腺素能的强心作用而治疗失代偿期心力衰竭，在一些难治性心力衰竭治疗中疗效明确[4]；既往在多项Meta分析结果中表明，左西孟旦能减少心脏手术患者的病死率，减少并发症的发生，同时缩短患者术后ICU的停留时间，减少住院时间等方面有很好的应用前景[5，6]，然而，最近两个大的RCT研究中未显示出左西孟旦在心脏手术中的优势[7，8]，因此，目前关于左西孟旦在心脏手术应用仍存在争议，本文使用Meta分析的方法评价左西孟旦对心脏手术患者的死亡率及并发症影响。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①研究类型：RCT研究；②研究对象：心脏手术患者在术前、术中或术后使用左西孟旦；③干预措施：左西孟旦组在术前、术中或术后使用左西孟旦；对照组使用安慰剂；④主要结局指标为病死率，包括28 d病死率、住ICU病死率、住院病死率等，次要结局指标为急性肾损伤、低心排综合征、心肌损伤、心房颤动。排除标准：①研究对象为儿童或先天性心脏病患者；②重复发表；③数据不完整或无相关结局指标数据。

1.2 文献检索计算机检索Pubmed、EMBase和The Cochrane Library数据库，搜寻左西孟旦用于心脏手术患者的RCT研究，检索时限从建库开始至2018年8月。英文检索词包括“Levosimendan”、“Cardiac Surgery”、“Coronary Artery Bypass Grafting”、“Valve Surgery”、“low cardiac output syndrome”等。同时检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。

1.3 文献筛选与资料提取由2名研究人员按照检索策略独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如有分歧，则通过讨论解决，文献筛选首先阅读文献题目和摘要，排除重复文献及明显不相关的文献后，阅读全文，按照纳入标准，确定最终是否纳入。提取资料包括：①纳入研究的基本情况，包括纳入研究第一作者、发表出版年份；②纳入研究的基线体征，如样本量、年龄、术前射血分数、干预措施的具体细节；③主要结局及次要结局的相关数据；

1.4 纳入研究的风险偏倚评价由2名研究人员独立采用Cochrane系统评价手册推荐的偏倚风险评估工具，从随机方法、分配隐藏、对研究对象和实施者采用盲法、对结果测量实施盲法、结果数据的完整性、选择性报告偏倚和其他偏倚来源7个方面对每篇纳入文献进行质量评价。

1.5 统计学处理采用Stata 12.0软件进行数据分析及合成，二分类变量采用风险比（RR）为效应指标，连续性变量采用均数差（MD）为效应指标，各统计量均以95%CI为效应分析统计量，首先对纳入研究结果进行异质性检验（检验水准α=0.10），同时结合I2判断异质性大小，若各研究结果间不存在异质性（P＞0.1且I2＜50.0%），则采用固定效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在明显的异质性（P≤0.1或I2≥50.0%），则首先寻找异质性来源，对有明显临床异质性的，通过亚组分析或敏感性分析处理，对无明显临床异质性的，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索共获得726篇文献，经逐层筛选后，最终纳入18项RCT研究，共2799例患者，其中左西孟旦组1399例，对照组1400例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的偏倚风险的总体评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后死亡率共纳入18项RCT研究，包含2799例患者，异质性检验分析显示：各研究间不存在明显的异质性（P=0.37，I2=6.7%），故采用固定效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，左西孟旦组可降低心脏手术后患者的死亡率，差异有统计学意义（RR=0.75，95%CI：0.58～0.99，P=0.039；图2）。

我们进一步根据纳入研究基线不同水平，按照心功能、手术方式，用药时间，用药方式进行了不同的亚组分析，显示术前射血分数＜40%的亚组中，左西孟旦组的死亡率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.58，95%CI：0.39～0.85，P=0.005）；行冠状动脉移植术的患者术后死亡率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.28，95%CI：0.12～0.61，P=0.002）；术前用药的患者术后死亡率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.52，95%CI：0.32～0.83，P=0.007）；用药给予负荷量的患者术后死亡率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.54，95%CI：0.32～0.89，P=0.017；表3）。

2.3.2 术后急性肾损伤发生率共13项研究，包含2577例患者，异质性检验分析显示：各研究间不存在明显的异质性（P=0.60，I2=0.0%），故采用固定效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，左西孟旦组可降低心脏手术后患者的急性肾损伤发生率，差异有统计学意义（RR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.011；图3）。

2.3.3 术后心肌损伤发生率共11项研究，包含2217例患者，异质性检验分析显示：各研究间不存在明显的异质性（P=0.69，I2=0.0%），故采用固定效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，左西孟旦组不能降低心脏手术后患者的心肌损伤发生率，差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI：0.70～1.13，P=0.351；图4）。

表2 纳入研究的风险偏倚评价结果

2.3.4 术后低心排综合征发生率在7项研究中包含1927例患者，异质性检验分析显示：各研究间存在明显的异质性（P=0.01，I2=66.5%），故采用随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，左西孟旦组可降低心脏手术后患者的低心排综合征发生率，差异有统计学意义（RR=0.44，95%CI：0.25～0.77，P=0.004；图5）。

图2 术后死亡率森林图

表3 纳入研究死亡率的亚组分析

图3 术后急性肾损伤发生率的森林图

图4 术后心肌损伤发生率的的森林图

图5 术后低心排综合征发生率的森林图

我们进行灵敏度分析，重复分析所有文献，剔除了最大的研究[7]，其余6例研究Meta分析显示：各研究间不存在明显的异质性（P=0.67，I2=0.0%），应用固定效应模型分析，两组之间差异仍有统计学意义（RR=0.31，95%CI：0.21～0.45，P＜0.001；图6）。

2.3.5 术后房颤发生率有9项研究包含1183例患者，异质性检验分析显示：各研究间存在明显的异质性（P=0.00，I2=72.8%），故采用随机效应模型Meta分析结果显示：与对照组相比，左西孟旦组不能可降低心脏手术后患者房颤发生率，差异无统计学意义（RR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.212；图7）。

图7 术后房颤发生率的森林图

3 讨论

本研究通过系统检索18篇文献共2799例患者纳入到本研究中，Meta分析的结果显示：左西孟旦组与对照组相比，在围手术期使用左西孟旦可降低心脏手术后患者的死亡率，特别是在亚组分析中心功能EF值＜40%、行冠状动脉移植术、在术前用药和给予负荷量剂量的患者获益更明显，这与既往的研究结果是一致的，他们的结果显示，Landoni等[25]研究记录10项研究中440例患者发现，应用左西孟旦可使心脏手术后患者生存率明显提高，并显著减低术后心肌肌钙蛋白的高峰释放。Maharaj等[26]记录的17项研究中729例患者应用左西孟旦可使冠状动脉重建术后患者生存率提高，Zhou等[27]13项研究中的1345例患者，应用左西孟旦后显著降低术后死亡率。这些研究结果提示左西孟旦具有抗缺血、心肌保护和扩血管效应，从而使冠脉血流增加，改善心功能，降低死亡率。

此外，在并发症方面，我们的研究发现术后急性肾损伤和低心输出量的发生率与对照组相比显著减少，差异有统计学意义，而对于心肌损伤及术后房颤的发生率无明显减少，差异无统计学意义，与既往的Lim等[28]研究的结论相一致，在心脏手术患者中，术后低心输出量发生显著增加术后病死率，低心输出量引起心肌收缩功能下降，往往同时伴有舒张功能障碍，最终导致心脏泵衰竭，左西孟旦在增强心肌收缩力和扩张冠脉的同时不增加氧耗，对于围术期心梗伴心原性休克的患者疗效较好，同时Lunghetti等[29]提出左西孟旦对严重心力衰竭患者的舒张功能治疗存在一定的优势。在本研究中还发现左西孟旦的应用显示术后AKI患者的数量明显减少，这样的结果可主要归因于全身血流动力学的改善，增加心输出量同时并降低右房压力，包括中心静脉压[30]，进一步降低肾静脉压，从而增加肾脏血流。此外，因为肾血流量取决于血管阻力，左西孟旦通过K-ATP通道使局部血管舒张，增加肾灌注，从而增加肾小球滤过率。最后左西孟旦具有独特抗炎和抗凋亡特性，起到保护并改善肾功能作用[31]。综上分析，本研究认为，左西孟旦有益于心脏手术患者，可降低心脏手术患者的死亡率，减少术后并发症，改善预后。

本研究尚存在局限性：①本研究中，虽排除了一些低质量文献，但仍有一半的研究是属于小临床试验，单中心、样本量小于50例。②虽然已全面地搜寻文献，但由于检索方法及文献筛选标准的不同，仍不能排除潜在的发表偏倚。