微生态制剂在新型冠状病毒感染肺炎中应用的循证研究

胡艳杰，梁诗琪，张星霞，黄明君，李卡

目前新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情已在全球蔓延，新型冠状病毒感染的肺炎治疗方案（试行第七版）指出：可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染[1]。研究显示，益生菌可通过启动肺泡巨噬细胞，促进分泌性免疫性球蛋白IgA、T淋巴细胞及NK细胞的分泌表达，提高呼吸道和肠道粘膜免疫与机体免疫力，在宿主防御肺炎方面发挥保护作用。在肺部疾病的益生菌干预研究中，乳酸杆菌和双歧杆菌在呼吸道病毒感染动物模型中的保护作用已被充分证实[2]，但目前并未形成完善的重症肺炎伴呼吸功能不全患者早期肠内营养临床应用的支持证据。本研究通过系统检索关于微生态制剂应用的相关研究，运用循证护理方法对文献进行质量评价和总结，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 问题确立按照PICO原则提出护理问题：P（patient）为新型冠状病毒感染的肺炎重症患者、病毒性肺炎患者、呼吸困难患者、肺部感染患者；I（interventions）为应用微生态制剂；C（control）为未应用微生态制剂；O（outcome）为感染发生率，ICU住院时间；S（study design）为随机对照研究。

1.2 检索策略以“新型冠状病毒感染性肺炎、病毒性肺炎、呼吸困难、呼吸衰竭、肺部感染”“益生菌、益生元、合生元、微生态制剂”为中文关键词；以“novel coronavirus pneumonia/COVID-19/Viral pneumonia/Respiratory Failure/expiratory dyspnea”“probiotic preparations/probiotics”为英文关键词，计算机检索Web of Science、PubMed数据库、荷兰医学文摘数据库（Embase）、Medline数据库、中国知网（CNKI）、万方知识数据服务平台内有关微生态制剂在重症肺炎合并呼吸功能不全患者中应用的相关证据，检索时限为建库至2020年2月。以PubMed数据库为例，检索式为((((novel coronavirus pneumonia) OR (respiratory failure)) OR(expiratory dyspnea)) OR (mechanical ventilation))AND ((probiotic preparations) OR (probiotics))。

1.3 文献的纳入和排除标准纳入标准：①研究对象为新型冠状病毒感染重症患者或存在呼吸功能不全的患者，年龄≥18岁，干预措施为应用微生态制剂（即试验组），对照组为未使用微生态制剂；②证据类型为指南、证据总结、系统评价、专家共识及高质量随机对照研究；③发表语言限定为中文和英文。排除标准：①内容与新型冠状病毒感染重症患者或呼吸功能不全患者的微生态制剂使用无紧密联系；②不能获取全文。

1.4 文献质量评价标准本研究采用英国2012年更新的临床指南研究与评价Ⅱ（AGREEⅡ）评价指南质量[3]；采用荷兰VU大学（Vrije Universiteit）医学研究中心和加拿大渥太华大学联合发布的AMASTAR（Assessment of Multiple Systematic Reviews）量表评价系统评价质量[4]；采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心对应的评价标准对随机对照试验和专家共识进行评价[5]。

1.5 文献评价人员与过程

1.5.1 评价人员评价人员资质条件：①有循证医学方法学学习基础；②医学类研究生学历；③从事临床医学专业领域。④在临床营养支持及肠道微生态方面研究经历不少于5年。

1.5.2 评价过程所有文献由2名研究者根据文献评价标准独立评价，当出现意见分歧时2名研究者先讨论后由指导老师判定，达成意见统一后再决定文献的纳入或剔除。当有不同来源的证据结论之间存在冲突时，遵循的纳入原则为循证证据优先，高质量证据优先，最新发表的权威文献优先。

1.6 证据的分级与推荐本研究采用澳大利亚JBI在2014年发布的《证据预分级及证据推荐级别系统》[6]对纳入研究进行证据等级划分和推荐级别划分。该系统根据研究和设计的科学性和严谨性将证据分为5级，设计越严格其证据水平越高。同时依据证据的FAME结构，即证据的可行性、适应性、临床意义、有效性将证据推荐级别分为A级推荐（强推荐）和B级推荐（弱推荐）两个级别。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况本研究初步检索共获得文献479篇，经筛选最终纳入7篇[7-13]，其中系统评价2篇[9，11]、随机对照试验5篇[7，8，10，12，13]。文献具体检索及筛选过程见图1，纳入文献的一般资料见表1。

2.2 纳入文献的质量评价结果

图1 微生态制剂在新型冠状病毒感染肺炎中应用的文献检索流程图

表1 纳入文献的一般资料

2.2.1 系统评价的质量评价结果本研究共纳入2篇系统评价，Weng等[9]和Bo等[11]的系统评价按照AMASTAR量表除条目9“是否对可能的发表偏倚进行评估”的评价结果为“不清楚”其他条目的评价结果均为“是”。系统评价的方法学质量评价结果（表2）。

表2 系统评价的方法学质量评价结果

2.2.2 随机对照试验的质量评价结果本研究共纳入5篇随机对照试验，评价结果（表3）。

表3 随机对照试验质量评价结果

2.3 证据分级及最佳证据总结结果本研究采用澳大利亚JBI于2014年发布的《证据预分级及证据推荐级别系统》对纳入的研究进行证据等级划分及级别划分的推荐。纳入研究的分级及最佳证据总结（表4）。基于目前证据，给出的最佳证据为对于ICU重症伴呼吸功能不全的患者，推荐使用早期肠内营养联合微生态制剂以降低患者感染的发生率并缩短ICU住院时间，微生态制剂种类以乳酸杆菌属的使用效果最为显著，可联用双歧杆菌属和嗜热链球菌。William等在评估益生菌补充对ICU重症患者临床结果影响的亚组分析时，将菌群剂量＞5×109CFU/d定义为高剂量益生菌，将＜5×109CFU/d定义为低剂量益生菌，分析发现经高剂量和低剂量益生菌治疗患者的感染发生率相似[14]。但Ouwehand在少有的能确定益生菌剂量和疾病结局的评价中发现，高剂量益生菌在治疗抗生素相关性腹泻上显示出具有说服力的优势[15]。本研究中，微生态制剂剂量的研究证据级别偏低，不能针对剂量形成有效的、肯定的推荐意见，但基于以上发现并结合本研究的证据，建议益生菌使用菌群的剂量＞5×109CFU/d，但不超过2×1010CFU/d。

3 讨论

表4 重症伴呼吸功能不全患者微生态制剂使用的证据

一份分析了8866例新型冠状病毒感染确诊患者数据的最新研究显示，重度肺炎症状者高达25.5%，等同于每4例患者中就有1例可能是重症患者[16]。鉴于目前对2019-nCoV新型冠状病毒尚无特效药，人体自身免疫力是促进疾病治愈的关键因素，而人体免疫力80%以上取决于组织胚胎学，研究证实肠道和呼吸道结构来源是相同的，呼吸道病毒可通过Th17 细胞介导，改变机体微生态平衡，引起免疫损伤[17-19]；另有研究显示，益生菌通过启动肺泡巨噬细胞，促进分泌性免疫性球蛋白IgA、T淋巴细胞及NK细胞的分泌表达，提高呼吸道和肠道粘膜免疫与机体免疫力，在宿主防御肺炎方面发挥保护作用。目前的理论认为新型冠状病毒所引起的肠-肺微生态轴是双向失衡的，可从肠道微生态改善的思路考虑益生菌的应用。本研究基于近几年微生态制剂在ICU重症伴呼吸功能不全患者的研究，推荐微生态制剂的种类选择以乳酸杆菌属为主，同时可联用双歧杆菌属和嗜热链球菌，针对微生态制剂每天的总菌群剂量不能给出肯定的推荐意见，但研究回顾与发现，建议益生菌菌群的剂量＞5×109CFU/d，但不超过2×1010CFU/d。需要更多高质量的随机对照研究对重症肺炎患者每日微生态制剂用量进行研究，以促进NCP临床微生态制剂使用的SOP。