老年COPD伴严重呼吸衰竭患者血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA水平变化

曹婷婷 万俊 冯永海 楚荷莹

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）属进行性发展的不完全可逆气流受限型疾病［1］，调查显示，我国＞40 岁人群COPD发病率可达8.2%，入院5年内病死率高达50.0%，并随年龄增长呈持续升高态势［2］。由于老年COPD 身体机能衰退、呼吸道防御能力减弱，极易进展为通气功能障碍，诱发严重呼吸衰竭。相关研究发现，急性呼吸道感染是COPD 患者发生呼吸衰竭的主要原因，可进一步加剧气道炎症，形成恶性循环［3］。胱抑素C（Cystatin C，CysC）可损伤呼吸道黏膜上皮细胞，诱导柱状上皮细胞凋亡。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能有效调节肺泡上皮细胞、血管内皮细胞，重塑炎性疾病对肺组织的损害［4］。白细胞介素17（Interleukin 17，IL-17）、激活素A（Activin A，ACTA）可引发炎症反应，加重气道损伤。然而关于血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 联合对老年COPD伴严重呼吸衰竭的诊断及预后价值尚需进一步研究证实。基于此，本研究探讨血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 与老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者预后的相关性。具体分析如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2019年3月本院224例老年COPD 患者，根据有无发生严重呼吸衰竭分组观察组（n=78）、轻症组（n=146），另选取同期健康体检者86例为对照组。两组基本资料：年龄、病程、性别、体质量指数、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡可比，见表1。

表1 两组基线资料比较［n（%），（±s）］Table1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 两组基线资料比较［n（%），（±s）］Table1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

一般资料性别（男/女）年龄（岁）COPD 病程（年）体质量指数（kg/m2）合并症高血压糖尿病高脂血症观察组（n=78）45/33 65.97±2.15 9.89±1.22 22.79±2.20轻症组（n=146）84/62 66.19±1.74 10.02±1.13 23.15±2.08 20（25.64）13（16.67）8（10.26）37（25.34）24（16.44）14（9.59）对照组（n=86）49/37 65.80±1.83 9.72±1.30 22.94±2.13F/χ2值0.010 1.218 1.693 0.779P 值0.995 0.297 0.186 0.460 21（24.42）14（16.28）8（9.30）0.019 1.000

纳入标准：①均符合COPD 相关标准［5］；②观察组动脉血氧分压＜60 mmHg，动脉血二氧化碳分压＞50 mmHg；③年龄＞60 岁；④患者及家属均签署知情同意书。排除标准：①合并肺大疱、急性肺部感染、气胸者；②近6 周全身使用糖皮质激素者；③因肺结核、支气管哮喘、充血性心力衰竭等所致慢性咳嗽喘息者；④睡眠呼吸暂停综合征者；⑤精神行为异常者。本实验经医院伦理委员会同意批准。

1.2 方法

1.2.1 检测方法

空腹取3 mL 静脉血，离心12 min，3 000 r/min，分离取血清，置于-70℃冰箱低温保存。采用全自动酶标仪（购自美国Bio-Bad 公司）以酶联免疫吸附试验检测血清Cys C、VEGF、IL-17、ACTA 水平，具体操作：设空白孔、标准孔、待测样品孔，酶标包被板上标准孔、待测样品孔分别添加样品（50 μL）、待测样品（50 μL），混匀，封板，置于37℃温水中，促使抗体与抗原充分反应。温育30 min 后，每孔均添加洗涤液，反复洗涤5 次，后添加酶标试剂（50 μL），并置于37℃温水温育30 min。反复洗涤5 次，拍干，添加显色剂。37℃避光显色10 min，于每孔添加终止液（50 μL），终止反应。15 min 内450 nm 波长依序测量各孔吸光度（OD 值）。

1.2.2 治疗方法

两组均予以抗感染、解痉平喘、静脉滴注抗生素、低流量氧疗、强心利尿、纠正电解质失衡等对症处理，在此基础上观察组接受布地奈德气雾剂联合正压通气治疗。

1.2 观察指标

①比较3 组血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平。②分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平之间相关性。③比较不同预后患者血清指标水平、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分，其中APACHEII 评分最高分71 分。④分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平与APACHEII评分相关性。⑤分析血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平对老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后的预测价值。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析处理数据，计量资料采用（）表示，t检验，计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验，多组间表用方差分析，采用Pearson 进行线性相关性分析，采用受试者工作特征曲线（ROC）分析诊断、预测价值，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平

3 组血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平，差异有统计学意义（P＜0.05），且血清CysC、IL-17、ACTA 水平，观察组＞轻症组＞对照组；VEGF 水平，观察组＜轻症组＜对照组。见表2。

表2 3 组血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平对比（±s）Table2 Comparison of serum CysC，VEGF，IL-17 and Acta levels between the 2 groups（±s）

表2 3 组血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平对比（±s）Table2 Comparison of serum CysC，VEGF，IL-17 and Acta levels between the 2 groups（±s）

注：与对照组比较aP＜0.05；与健康对照组比较bP＜0.05

组别观察组轻症组对照组F 值P 值n 78 146 86 Cys C（ng/mL）151.23±30.24ab 130.47±24.58b 102.41±20.37 79.021＜0.001 VEGF（mg/L）323.43±54.12ab 387.64±69.12b 451.63±67.29 79.267＜0.001 IL-17（ng/L）65.14±18.52ab 44.87±15.76b 18.31±12.84 182.984＜0.001 ACTA（ng/L）45.69±8.24ab 36.51±6.25b 25.74±6.13 178.781＜0.001

2.2 血清指标相关性分析

观察组VEGF 与CysC、IL-17、ACTA（水平呈负相关关系，CysC 与IL-17、ACTA 水平呈正相关关系，IL-17 与ACTA 呈正相关（P＜0.05）。见图1。

2.3 不同预后患者血清指标水平、APACHEII 评分

经有效治疗后，观察组死亡28例，存活50例。死亡患者血清CysC、IL-17、ACTA 水平、APACHEⅡ评分高于存活患者，VEGF 水平低于存活患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 血清指标与APACHEII 评分相关性分析

观察组VEGF（r=-0.349）水平与APACHEⅡ评分呈负相关关系，CysC（r=0.836）、IL-17（r=0.654）、ACTA（r=0.675）水平与APACHEⅡ评分呈正相关关系，差异有统计学意义（P＜0.05）。

图1 血清指标相关性分析Figure1 Correlation Analysis of serum indexes

表3 不同预后患者血清指标水平、APACHEⅡ评分对比（±s）Table3 Comparison of serum index level and APACHEⅡscore in patients with different prognosis（±s）

表3 不同预后患者血清指标水平、APACHEⅡ评分对比（±s）Table3 Comparison of serum index level and APACHEⅡscore in patients with different prognosis（±s）

组别死亡患者存活患者t 值P 值n 28 50 CysC（ng/mL）169.32±31.25 141.10±22.83 5.283＜0.001 VEGF（mg/L）158.14±31.31 415.82±70.26 30.775＜0.001 IL-17（ng/L）74.56±19.62 48.31±15.37 6.541＜0.001 ACTA（ng/L）49.30±9.47 39.25±6.12 5.689＜0.001 APACHEⅡ评分（分）31.41±5.02 24.78±4.83 5.734＜0.001

2.5 血清指标对老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后的预测价值

绘制ROC 曲线，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平联合对预测老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后的AUC 为0.864（95%CI：0.768～0.931，Z 统计：9.204），大于血清VEGF（0.806）、IL-17（0.796）、ACTA（0.743）、CysC（0.696）敏感性为92.86%，特异性为70.00%。见图2。

图2 血清指标单一及联合对老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后的预测价值Figure2 the predictive value of single and combined serum indexes for the prognosis of COPD with severe respiratory failure in the elderly

3 讨论

COPD 伴严重呼吸衰竭病理学改变表现为肺实质与气道慢性炎症，可导致肺泡组织、气道持续损伤，肺功能受损加重，引发一系列生理功能与代谢紊乱［6-7］。因此，早期诊断及预测预后对降低COPD 伴严重呼吸衰竭病死率具有重要意义。

血清CysC 在老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者呈过度表达。老年COPD 患者通常合并低氧血症，可加重巨噬细胞等炎症细胞缺氧受损，进而导致二氧化碳过度潴留，引发体内氧化应激，继而诱导大量CysC 释放，加重体内炎症细胞浸润，损伤呼吸道肺泡上皮，增加肺换气功能障碍发生风险［8-9］。经ROC 曲线发现血清CysC 水平具有成为老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后的有效预测因子潜力。

VEGF 水平高表达，在肺动脉重建中起着关键作用［10］。本研究结果显示，血清VEGF 水平在老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者中呈低表达，与古力鲜·马合木提等［11］研究相似，VEGF 水平下降一定程度会破坏肺部微血管与肺泡壁，增强与肺部炎性反应对抗所致代偿性，从而进一步降低呼吸功能，最终发展为严重呼吸衰竭。本研究还发现，VEGF 水平下降可能增加老年COPD 伴严重呼吸衰竭死亡患者风险，原因可能与VEGF 水平下调可能会降低肺部血管、内皮细胞数量，对肺泡壁及微血管产生间接影响有关。

相关研究表明，COPD 患者气道慢性炎症持续存在的主要原因与自身免疫反应有关［12-13］。老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者血清IL-17 水平明显上调。自身免疫反应紊乱，会降低老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者肺功能，促进IL-17 分泌，诱导、活化中性粒细胞，参与肺部慢性炎症进展病理损伤，从而加重气道受限程度，诱发呼吸衰竭。Pearson线性相关分析进一步证明抑制IL-17 水平表达会减轻全身炎症反应，阻断炎症级联反应，优化气道功能，减轻病情程度，提高老年COPD 伴严重呼吸衰竭患者存活率。另外，随COPD 病情严重程度加重，ACTA 合成、分泌增多，可通过自分泌、旁分泌方式上调炎症因子表达，促进气道平滑肌细胞增殖与迁移，引发细胞外基质沉积，致使气道平滑肌纤维化加重，肺功能减低［14］。本研究还发现CysC、VEGF、IL-17、ACTA 存在一定关联性，对老年COPD 伴严重呼吸衰竭具有一定诊断价值。进一步采用联合应用模式，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平联合预测老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后特异性可达70.00%，提示血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 水平联合检测在预测老年COPD 伴严重呼吸衰竭预后方面具有一定价值。

综上可知，血清CysC、VEGF、IL-17、ACTA 联合检测有望成为老年COPD 伴严重呼吸衰竭诊断及预后判断的有效手段。