成年OSAHS患者血清MIF水平与病情严重程度的相关性及对并发脑梗死的预测价值

黄一苇 张昊 李灵真

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指上气道塌陷引起的呼吸暂停、通气不足，患者可频繁发生血氧饱和度下降、白天嗜睡，远期增加其心血管事件发生概率、威胁其生命安全［1-2］。早期明确OSAHS 病情严重程度，是采取合理高效干预措施、获得良好治疗结局的关键所在。巨噬细胞移动抑制因子（Macrophage migration inhibitor，MIF）是一种炎症反应促进因子，已经被证实［3］在慢性阻塞性肺疾病等慢性炎症性疾病的发生发展中扮演重要角色。有研究指出OSAHS 也属于一种炎症反应性疾病，但关于MIF 与OSAHS 的关系研究涉及不多。文中检测OSAHS 患者血清MIF 的水平，探讨其水平对OSAHS 病情严重程度的评估价值，具体阐述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2017年5月至2018年5月间本院首诊的OSAHS 患者87例，根据呼吸暂停低通气指数（AHI）将OSAHS 患者分为轻中度组56例、重度组31例，取同期在本院进行体检的健康成年人50例作为正常对照组，年龄21～59 岁，平均年龄（44.76±7.65）岁，男性28例，女性22例。纳入标准：①符合中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［4］中对OSAHS 的定义；②年龄18～79 周岁；③首次确诊OSAHS、既往无相关治疗史。排除标准：①合并慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等可能引起夜间缺氧的疾病；②合并冠心病、心肌梗死等心脏疾患；③既往肺部手术史；④合并恶性肿瘤性疾病。根据呼吸暂停低通气指数（Apnea-hypopnea Index，AHI）将OSAHS 患者分为轻中度组（5 次/h≤AHI＜30 次/h）56例、重度组（AHI≥30 次）31例。所有患者及家属均已签署知情同意书。本次研究获本院伦理委员会审核批准。

1.2 血清MIF 水平检测

留取3 组研究对象的晨8：00 am 空腹肘静脉血液标本3.0 mL，37℃静置2 h 后高速离心分离上层血清，使用酶标仪（HBS-1101，BioRad）采用酶联免疫吸附法（Human MIF ELISA Kit，碧云天）检测MIF水平。

1.3 病情相关指标

留取3 组研究对象的晨8：00 am 空腹桡动脉血液标本2.0 mL，采用美国GEM3000 血气分析仪测定血氧分压（Oxygen partial pressure，PaO2）、二氧化碳分压（Partial pressure of carbon dioxide，Pa-CO2）、血氧饱和度（Oxygen saturation，SaO2）、PH值等动脉血气指标水平。采用美国伟康公司Alice4 多导睡眠图仪监测研究对象的睡眠结构参数，包括睡眠潜伏期、总睡眠时间、觉醒总时间、觉醒次数、快速眼动睡眠（Rapid eye movemenent，REM）占总睡眠时间百分比（REM%）、非快速眼动睡眠（Non Rapid Eye Movement，NREM）占总睡眠时间百分比（NREM%）。同样获取外周静脉血血清标本，使用酶标仪（HBS-1101，BioRad）采用酶联免疫吸附法检测炎症因子的水平，包括C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）（Human CRP ELISA Kit，碧云天）、肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）（Human TNF-α ELISA Kit，碧云天）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）（Human IL-1 ELISA Kit，碧云天）。

1.4 脑梗死的随访

采用查询门诊或住院病例资料、电话回访等方式进行随访，随访内容为是否发生脑梗死，随访终点为2019年10月31日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，多组间比较采用方差检验，组间两两比较采用LSD-t法。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。两种数据的相关性分析采用Pearson 检验。MIF 对脑梗死的预测价值采用受试者工作特征（Receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清MIF 水平和动脉血气指标

轻中度组、重度组患者血清MIF 的水平高于正常对照组，且随病情加重血清MIF 水平进一步上升（P＜0.05）。轻中度组、重度组患者的PaO2、SaO2、PH 水平低于正常对照组，PaCO2水平高于正常对照组，且随病情加重上述指标变化幅度进一步增加（P＜0.05）。见表1。

表1 3 组MIF 和动脉血气指标水平的比较（±s）Table1 Comparison of serum MIF and arterial blood gas index levels between the 3 groups（±s）

表1 3 组MIF 和动脉血气指标水平的比较（±s）Table1 Comparison of serum MIF and arterial blood gas index levels between the 3 groups（±s）

指标男/女年龄体质指数MIF PaO2 PaCO2 SaO2 PH正常对照组（n=50）28/22 44.76±7.65 24.50±3.74 8.59±0.97 98.63±1.23 38.46±5.10 98.77±1.20 7.39±0.11轻中度组（n=56）34/22 44.83±8.29 24.87±3.49 11.51±0.76 92.20±5.81 44.80±6.37 94.65±3.42 7.28±0.18重度组（n=31）22/9 45.10±8.32 24.76±3.52 13.73±0.98 83.64±9.52 50.72±7.34 85.84±9.20 7.13±0.24F/χ2值1.822 0.652 0.782 16.454 7.725 9.470 10.711 8.295P 值0.402 0.516 0.436 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 睡眠结构参数

轻中度组、重度组患者的睡眠潜伏期、觉醒总时间、觉醒次数、NREM%大于正常对照组，总睡眠时间、REM%小于正常对照组，且随病情加重上述指标变化幅度进一步增加（P＜0.05）。见表2。

表2 3 组睡眠结构参数水平的比较（±s）Table2 Comparison of sleep structure parameters between 3 groups（±s）

表2 3 组睡眠结构参数水平的比较（±s）Table2 Comparison of sleep structure parameters between 3 groups（±s）

组别正常对照组轻中度组重度组F 值P 值n 50 56 31睡眠潜伏期（min）30.15±4.28 43.84±5.61 57.96±8.22 15.914 0.000总睡眠时间（min）439.74±73.13 380.31±45.82 311.49±37.24 10.920 0.000觉醒总时间（min）57.12±8.59 79.66±9.21 93.74±11.85 15.549 0.000觉醒次数（次）5.46±0.68 8.20±0.92 9.76±1.14 12.845 0.000 REM%22.38±2.75 19.45±2.17 14.02±1.83 15.372 0.000 NREM%73.10±8.65 82.64±9.53 87.92±9.70 8.055 0.000

2.3 炎症因子

轻中度组、重度组患者血清中CRP、TNF-α、IL-1的水平高于正常对照组，且随病情加重上述指标变化幅度进一步增加（P＜0.05）。见表3。

表3 3 组血清炎症因子水平的比较（±s）Table3 Comparation of serum inflammatory cytokine levels between 3 groups（±s）

表3 3 组血清炎症因子水平的比较（±s）Table3 Comparation of serum inflammatory cytokine levels between 3 groups（±s）

n 组别正常对照组轻中度组重度组F 值P 值50 56 31 CRP（mg/L）1.05±0.23 4.28±0.59 10.64±2.12 29.022 0.000 TNF-α(pg/mL)3.46±0.48 9.21±1.52 17.58±2.63 35.634 0.000 IL-1(pg/mL)2.81±0.35 5.03±0.57 9.74±1.13 34.385 0.000

2.4 相关性分析

OSAHS 患者血清MIF 水平与PaO2、SaO2、PH水平呈负相关，与PaCO2水平呈正相关；与睡眠潜伏期、觉醒总时间、觉醒次数、NREM%呈正相关，与总睡眠时间、REM%呈负相关；与CRP、TNF-α、IL-1 水平呈正相关（P＜0.05）见表4。

表4 OSAHS 患者血清MIF 水平并病情指标的相关性分析Table4 Correlation analysis of serum MIF level and disease indexes in OSAHS patients

2.6 ROC 曲线分析

随访期内，87例OSAHS 患者中出现脑梗死14例。当血清MIF 水平为13.28 ng/mL 时，约登指数最大为40.70，此时曲线下面积为0.773，（95%CI：0.631～0.914），预测脑梗死发生的灵敏度为83.56%、特异度为57.14%，P=0.001。见图1。

图1 血清MIF 对OSAHS 患者脑梗死发生风险的预测价值Figure1 Predictive value of serum MIF in OSAHS patients with cerebral infarction

3 讨论

OSAHS 所致睡眠呼吸紊乱可对全身多个脏器造成损害，同时是公认的心血管疾病独立危险因素。较多研究［5-7］指出OSAHS 患者存在血清多种炎症因子高表达，可能是一种特殊的炎症性疾病。MIF 由垂体分泌，参与糖皮质激素的负反馈调节，同时在炎症反应的调节中也发挥重要作用。

OSAHS 患者上气道软组织过多、结构相对狭窄，夜间上气道扩张代偿机制缺失，入睡后可出现气道扩张肌及软腭、舌根等结构塌陷，共同导致上气道塌陷甚至完全闭塞［8-9］。以上解剖及病理改变使得患者吸气时气流受限，低通气及呼吸停顿发生［10-11］。本实验结果与上述理论吻合，且随病情加重患者PaO2、PH 值下降更为显著，PaCO2值则进一步上升。动脉血气指标水平异常与后续OSAHS患者心血管疾病发生、认知功能减退等也密切相关，是反映疾病严重程度的重要指标之一。睡眠结构紊乱是OSAHS 患者的主要特征之一［12-14］，多导睡眠图仪可量化明确OSAHS 患者的睡眠结构紊乱程度这与患者气道塌陷所致持续慢性缺氧密切相关。文中OSAHS 患者血清MIF 水平与上述血气指标、睡眠结构紊乱程度均直接相关，提示MIF 可反映OSAHS 病情严重程度，且可能直接或间接参与疾病进展。

OSAHS 患者持续处于慢性缺氧状态，其产生的氧化应激反应可促进大量炎症因子释放，这可能是后续患者血管内皮损伤、心血管事件发生风险增加的内在机制之一［15］。文中OSAHS 患者血清中CRP、TNF-α、IL-1 的水平较健康人群高，且随病情加重CRP、TNF-α、IL-1 水平进一步增高。ROC 曲线分析发现，血清MIF 水平为13.28 ng/mL时对OSAHS 患者远期发生脑梗死的预测价值最高，检测血清MIF 水平对OSAHS 患者脑梗死发生风险具有一定预测价值。

综上所述，可得出以下结论：OSAHS 患者血清中MIF 水平异常增高，且具体水平与患者缺氧程度、睡眠结构紊乱程度、炎症反应程度直接相关，可能是反映OSAHS 病情严重程度的有效、简便指标之一。且血清MIF 水平对OSAHS 患者的远期脑梗死发生风险具有一定预测价值。本研究也存在一定局限性，如纳入病例数有限、未涉及MIF 影响OSAHS 的基础机制，有待后续研究进一步完善。