血清IL-1β、IL-10、IFN-γ在乳腺肿瘤定性诊断中价值及与预后相关性研究

郭琪 姚昶 郭宇飞

乳腺肿瘤按性质可分为良性、恶性肿瘤，良恶性肿瘤治疗方法与预后存在显著差异，早期判定病变性质对指导临床进行及时科学治疗、改善患者预后具有重要作用[1]。乳腺恶性肿瘤（乳腺癌）于疾病早期常缺乏明显临床表现，易被临床医师忽略，应用影像学检查虽诊断准确度高，但不易发现早期病变[2]。随近年来分子生物学研究不断深入，越来越多专家认为，乳腺癌发生、进展、转移、预后不但受环境、遗传因素影响，且与机体炎症反应具有密切关系[3-4]。慢性炎症可通过多种途径对肿瘤细胞增殖及凋亡产生影响，参与肿瘤发生、进展，其中尤以白细胞介素类因子与肿瘤关系最为密切[5-6]。同时，干扰素-γ（IFN-γ）为强力免疫调节因子，能抵抗入侵病原体，抑制肿瘤生长[7]。但目前临床关于血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-10（IL-10）、IFN-γ在乳腺肿瘤定性诊断、预后评价中的研究报道尚较少。本研究通过分组对照试验，对其进行探讨，旨在为临床诊疗工作提供一定支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月至2018年11月本院收治的92例乳腺癌患者为乳腺癌组，同期行手术切除治疗的92例乳腺良性肿瘤（乳腺纤维瘤）患者为良性组。2组年龄、体质量、合并症、吸烟、饮酒人数比例等一般资料均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of 2 groups of general data[n（%），（±s）]

表1 两组一般资料比较[n（%），（±s）]Table1 Comparison of 2 groups of general data[n（%），（±s）]

资料年龄（岁）体质量（kg）合并症高脂血症高血压糖尿病饮酒吸烟乳腺癌组（n=92）47.92±4.86 57.68±6.19 10（10.87）25（27.17）14（15.22）8（8.70）5（5.43）良性组（n=92）48.35±5.13 58.27±7.04 8（8.70）21（22.83）11（11.96）6（6.52）4（4.35）t/χ2值0.584 0.604 0.246 0.464 0.417 0.309 0.000 P 值0.560 0.547 0.620 0.496 0.519 0.578 1.000

1.2 选例标准

纳入标准：①乳腺癌组符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》[8]中乳腺癌有关诊断标准，且经病理检查确诊；②良性组经病理检查确诊为乳腺纤维瘤或腺病；③2组临床资料完整，知晓本研究，所有患者及家属均已签订知情同意书。排除标准：①血清检测前采取系统手术或药物治疗；②既往存在恶性肿瘤或乳腺良性疾病史；③肝、肾、心、肺等脏器产生严重器质性病变；④合并精神系统、血液系统及免疫系统疾病；⑤妊娠期、哺乳期女性；⑥合并严重感染。

1.3 方法

采集受检者2 mL（EDTA 管）外周静脉血样，应用离心机以3 000 r/min 转速离心10 min，取上层血清待检，应用青岛瑞斯凯尔生物科技有限公司生产的12项细胞因子试剂盒以多重微球流式免疫荧光发光法测定血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平，测定3次取平均值，严格按仪器和试剂盒说明书操作。

1.4 观察指标

①2组血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平。②绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 单一检测对乳腺肿瘤良恶性的诊断价值。③ROC曲线分析血清各指标联合检测对乳腺肿瘤良恶性的诊断价值。④乳腺癌组不同临床特征（肿瘤大小、临床分期、组织分化程度、有无淋巴结转移）患者血清各指标表达。⑤不同预后（1年复发、未复发）乳腺癌患者血清各指标表达。⑥Spearman 相关性分析探讨血清各指标表达与乳腺癌预后复发的关联性。

1.5 统计学处理

以SPSS 22.0 分析研究数据，计量资料用（）表示，t检验；计数资料用n（%）表示，χ2检验；绘制ROC曲线分析血清各指标单一、联合检测对乳腺肿瘤良恶性的诊断价值；Spearman 相关性分析探讨血清各指标表达与乳腺癌预后复发关系；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平

乳腺癌组血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平高于良性组（P＜0.05）。见表2。

表2 2组血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平对比（±s，pg/mL）Table2 Comparison of serum IL-1 β，IL-10 and IFN-γ levels in 2 groups（±s，pg/mL）

表2 2组血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平对比（±s，pg/mL）Table2 Comparison of serum IL-1 β，IL-10 and IFN-γ levels in 2 groups（±s，pg/mL）

组别乳腺癌组良性组t 值P 值n 92 92 IL-1β 10.35±4.92 2.02±1.15 15.813＜0.001 IL-10 41.29±15.30 20.94±7.42 11.479＜0.001 IFN-γ 0.32±0.19 0.08±0.05 11.717＜0.001

2.2 血清指标单一诊断乳腺肿瘤良恶性的ROC曲线

血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 诊断乳腺肿瘤良恶性的AUC 均较高，尤以血清IL-1β 最高。见表3。

表3 血清指标单一诊断乳腺肿瘤良恶性的ROC曲线Table3 ROC curve of single serum index in the diagnosis of breast cancer

2.3 血清指标联合诊断乳腺肿瘤良恶性的ROC曲线

为提高诊断效能，将血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 进行联合诊断，显示，应用血清各指标进行联合诊断的AUC为0.879，95%CI为0.822～0.922，当血清IL-1β截断值＞7.23 pg/mL、血清IL-10＞29.44 pg/mL、血清IFN-γ＞0.29 pg/mL 时，应用3 者联合诊断乳腺肿瘤良恶性的敏感度为77.17%、特异度为84.78%。见图1。

2.4 不同临床特征乳腺癌患者血清指标水平对比

不同肿瘤大小乳腺癌患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、组织分化程度为中低分化、有淋巴结转移乳腺癌患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ水平高于临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、组织分化程度为高分化、无淋巴结转移患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

图1 联合诊断ROC曲线Figure1 Combined diagnosis ROC curve

2.5 不同预后乳腺癌患者血清各指标表达

1年复发患者血清IL-1β、IL-10、IFN-γ 水平高于未复发者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 不同临床特征乳腺癌患者血清指标水平对比（±s）Table4 Comparison of serum indexes of breast cancer patients with different clinical characteristics（±s）

表4 不同临床特征乳腺癌患者血清指标水平对比（±s）Table4 Comparison of serum indexes of breast cancer patients with different clinical characteristics（±s）

项目肿瘤大小临床分期组织分化程度淋巴结转移＞2 cm≤2 cmⅢ～Ⅳ期Ⅰ～Ⅱ期中低分化高分化有无n 52 40 61 31 63 29 59 33 IL-1β（pg/mL）11.02±5.19 9.48±4.36 13.54±5.85 4.07±2.69 13.28±6.02 3.98±2.87 13.72±5.26 4.32±2.35 t 值1.511 8.548 7.899 9.720 P 值0.134＜0.001＜0.001＜0.001 IL-10 43.42±16.23 38.52±15.19 46.03±16.07 31.96±14.35 46.92±16.08 29.06±13.82 48.86±17.24 27.76±14.05 t 值1.476 4.111 5.164 6.000 P 值0.144＜0.001＜0.001＜0.001 IFN-γ（pg/mL）0.34±0.21 0.29±0.16 0.41±0.23 0.14±0.07 0.38±0.20 0.19±0.11 0.42±0.23 0.14±0.09 t 值1.252 6.372 4.784 6.699 P 值0.214＜0.001＜0.001＜0.001

表5 不同预后乳腺癌患者血清各指标表达对比（±s，pg/mL）Table5 Comparison of serum indexes in breast cancer patients with different prognosis（±s，pg/mL）

表5 不同预后乳腺癌患者血清各指标表达对比（±s，pg/mL）Table5 Comparison of serum indexes in breast cancer patients with different prognosis（±s，pg/mL）

组别1年复发患者1年未复发患者t 值P 值n 13 79 IL-1β 14.82±5.73 9.61±2.94 5.053＜0.001 IL-10 59.12±18.03 38.36±13.76 4.816＜0.001 IFN-γ 0.51±0.25 0.29±0.14 4.619＜0.001

2.6 血清各指标表达与乳腺癌预后复发的关联性

Spearman 相关性分析显示，血清IL-1β（r=0.427、P＜0.001）、IL-10（r=0.406、P＜0.001）、IFN-γ（r=0.392、P＜0.001）表达与乳腺癌预后复发呈显著正相关。

3 讨论

乳腺癌为常见恶性肿瘤疾病，发病率约占全部妇科恶性肿瘤23%，处于各大肿瘤首位，且病死率占女性恶性肿瘤的第二位，危害性大[9-11]。近年来，临床研究指出，恶性肿瘤发病可能和细胞因子具有密切关系，机体遭受损伤后免疫系统会诱导生成炎症细胞，大量释放炎性因子、趋化因子等，产生肿瘤微环境，加速肿瘤血管生成、增殖、细胞浸润及转移等[12-13]。IL-1β为白细胞介素家族中重要成员，主要是由巨噬细胞、单核细胞等分泌，生物活性主要依赖2 级结构内β 片层，在与细胞内外的IL-1β 受体相结合后可传导受体信号，于肿瘤转移中扮演着重要角色[14]。龚玉芳等[15]学者报道，乳腺癌患者血清IL-1β 水平显著高于乳腺良性增生患者及健康体检者，且表达与乳腺癌患者淋巴结转移密切相关，提示血清IL-1β 可参与乳腺癌发生、进展。童文先等[16]研究发现，经新辅助化疗治疗后三阴性乳腺癌患者血清IL-1β 表达显著降低，亦证实其表达与乳腺癌病情进展具有密切关系。

IL-10为一种于多种免疫细胞内广泛表达的细胞因子，于细胞生成、分化、炎症反应中起着重要作用。于丹军等[18]研究发现，妇科恶性肿瘤患者血清IL-10显著高于健康体检者。新近研究证实，乳腺癌患者血清IL-10 水平高于健康体检者[19]。上述研究均提示IL-10 于乳腺癌等妇科恶性肿瘤发生、发展中起着重要作用。本研究发现，乳腺癌血清IL-10 表达与乳腺癌患者临床分期、组织分化程度、淋巴结转移有关。证实血清IL-1β 在乳腺肿瘤定性诊断中具有重要价值。IL-10属负调控因子，可对自然杀伤细胞、单核细胞活性及T 淋巴细胞增殖、分化产生抑制作用，其高表达可抑制抗肿瘤细胞因子分泌，阻止乳腺癌细胞衰亡，进而使肿瘤微环境重塑，加速肿瘤进展。

新近研究指出，IFN-γ 可导致ERK/Jak2-STAT信号通路激活，促使乳腺癌细胞过表达程序性死亡配体-1，促进上皮-间质转化，加速肿瘤进展[20-21]。提示血清IL-1β、IL-10、IFN-γ与乳腺癌患者预后复发有关，检测其表达对预后复发预测具有一定价值。

综上，血清IL-1β、IL-10、IFN-γ在乳腺肿瘤定性诊断中具有重要价值，与乳腺癌临床分期、组织分化程度、淋巴结转移有关，且可用于预后复发预测。建议临床在乳腺肿瘤定性诊断及乳腺癌预后评价中可进行上述指标检测，为临床诊治提供有力依据。