OAE和AABR在新生儿听力筛查中听力损失检出效能的Meta分析△

文铖 黄丽辉 王现蕾 赵雪雷 邓奎 李小洪 袁雪莲 程晓华

新生儿听力筛查(universal newborn hearing screening, UNHS)在我国已开展20余年，为新生儿耳聋的早发现、早诊断、早干预做出了巨大贡献，取得了良好的社会效应[1]。目前，国内外新生儿听力筛查最常用的技术为耳声发射(otoacoustic emission, OAE)和自动听性脑干反应(automated auditory brainstem response, AABR)[2，3]。耳声发射是产生于耳蜗，经听骨链及鼓膜传导释放入外耳道的音频能量，反映外周听觉系统至耳蜗外毛细胞的状态，其具有简便、快速、灵敏和成本低等特点，已经被常规应用于新生儿听力筛查中。然而，这种检测技术可受外耳或者中耳功能障碍的影响，在耳蜗和神经功能都正常时，外耳和中耳暂时的功能障碍都可能导致筛查未通过。此外，由于OAE产生于耳蜗，故其不能用于检测听神经性功能障碍，其结果存在一定假阴性及假阳性。AABR是在听性脑干反应测试技术的基础上，通过新算法以及特殊测试耳机进行的一种检测方法，经表面电极记录听神经及低位脑干对声刺激的远场电位，反映外周听觉系统、第八脑神经和脑干听觉通路的状态，能够发现蜗后病变，但费时长，成本高[3]。

2010年卫生部颁发了《新生儿听力筛查技术规范(卫妇社发〔2010〕96号)》，要求新生儿出生后48小时至出院前完成初筛, 未通过者及漏筛者于42天内进行双耳复筛[2]，明确了两步筛查的新生儿听力筛查模式，但是在不同筛查阶段，尚无规定的筛查技术。目前我国新生儿听力初筛多以OAE为主，复筛多以OAE+AABR为主，但不同筛查机构之间筛查方法存在差异[4，5]。本研究旨在运用Meta分析方法对国内外已发表的有关应用OAE、AABR及OAE+AABR进行新生儿听力筛查的文献进行综合定量评价,比较这三种不同听力筛查方法对新生儿听力损失的检出效能，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索方法 检索的数据库包括Best practice、Cochrane Library、Pubmed、Embase、中国知网、万方医学数据库，检查时间范围为2000年1月～2019年4月，在摘要或者标题中用检索词 “Newborn hearing screening or Universal newborn hearing screening”、“hearing screening & sensitivity”、“hearing screening & specificity”、“新生儿听力筛查”、“耳声发射或OAE”及“自动听性脑干反应或AABR”等检索文献。

1.2文献纳入及排除标准 文献纳入标准：①研究对象均采用OAE、AABR或OAE+AABR进行新生儿听力筛查；②研究对象有听力诊断结果。排除标准：①文摘、综述、讲座和述评类文献；②研究对象为新生儿听力筛查未通过者的文献；③对灵敏度、特异度、曲线下面积及听力诊断结果均未报告的文献；④经鉴别，可能为同一研究重复发表或数据存在部分重叠的文献。

1.3数据提取及质量评估 对入选的文献进行阅读分析，并由两名评价者独立提取研究作者、发表时间、样本量、诊断实验的真阳性人数、假阳性人数、真阴性人数及假阴性人数等信息。当提取信息存在差异时，通过协商或第三方专业人员裁定。

对符合纳入标准的文献，使用“Cochrane协作网诊断性试验方法学质量评估指南”[6]进行质量评估。

1.4统计学方法

表1 灵敏度及特异度统计量表

1.4.2综合接受者工作特征曲线 用STATA 15.0软件绘制综合接受者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic , SROC)，并计算曲线下面积(the area under the curve, AUC)[8]。因为当研究间有阈值效应时，估计综合诊断试验准确性的方法是SROC曲线，而不是合并灵敏度、特异度等单一指标。SROC曲线法是针对同一检测指标的不同试验进行Meta分析，根据它们的比数比的权重，通过拟合SROC曲线，综合评价诊断性试验的准确性；从SROC曲线得到每一研究的灵敏度和特异度，与单个试验ROC曲线的绘制方法不同，单个试验中，取不同的临界值，可得到不同的灵敏度和特异度，并在以灵敏度为y轴，以(1-特异度)为x轴的坐标上标出，连成一条ROC曲线。SROC曲线下面积(AUC)是SROC曲线的另一个可选合并统计量，其不依赖诊断阈值，良好的诊断试验AUC接近1，而不佳诊断试验AUC接近0.5。

2 结果

2.1纳入文献的总体情况 共检索到相关文献2 639篇，其中英文973篇，中文1 666篇。符合本研究纳入标准的文献共13篇，其中英文9篇，中文4篇；能同时提取OAE、AABR、OAE+AABR筛查结果的2篇，能分别提取OAE及AABR筛查结果的1篇，仅能提取OAE筛查结果的7篇，仅能提取AABR筛查结果的1篇，仅能提取联合筛查结果的2篇。13篇文献总样本量为186 371例，其中184 401例接受了OAE筛查，6 174例接受了AABR筛查，4 262例接受了OAE+AABR筛查。各纳入文献的详细信息见表2。

表2 纳入文献的基本信息

2.2文献偏倚检验结果 在STATA 15.0软件中采用Deek’s法进行发表偏倚的检验，三种筛查方法的检验结果如图1所示，P值均大于0.05，说明均无发表偏倚(OAE:P=0.47,AABR:P=0.41, OAE+AABR：P=0.67)。

2.3Meta分析结果

2.3.1异质性检验结果 三种筛查方法异质性检验结果及森林图如表3及图2所示，三种筛查方法的灵敏度合并值， OAE+AABR最高，其次为OAE及AABR；特异度合并值，AABR最高，其次为OAE+AABR及OAE。三组文献的灵敏度及特异度均具有异质性。

表3 三种筛查方法的异质性检验结果

2.3.2Meta回归分析结果 由于三种筛查方法的文献间均存在异质性，因此对存在异质性的文献进行Meta回归分析。由于AABR及OAE+AABR的文献数量较少，无法进行Meta回归分析，所以仅对OAE各文献进行单变量的Meta回归分析，结果见表4。对于灵敏度，对待评价实验(P=0.04)及待评价人群特征描述详细程度(P<0.001)差异均有统计学意义，筛查方式差异无统计学意义(P=0.06)。对于特异度，对待评价实验(P=0.27)、待评价人群特征描述详细程度(P=0.98)及筛查阶段(P=0.77)差异均无统计学意义。

2.3.3SROC曲线及曲线下面积 三种筛查方法的SROC曲线如图3所示，从SROC曲线图看，三种筛查方法均为特异度的变异程度比灵敏度大。OAE、AABR、及OAE+AABR三种筛查方法的曲线下面积分别为96%、76%及99%。

3 讨论

我国已开展新生儿听力筛查二十年，各地新生儿听力筛查方式存在差异，如何最大限度地提高筛查灵敏度及特异度，降低假阳性率，是各筛查机构和诊断机构面临的主要问题。本研究运用Meta分析的方法对国内外已发表的有关OAE、AABR及OAE+AABR进行听力筛查的研究文献进行综合定量评价,从灵敏度、特异度及SROC曲线下面积比较3种不同听力筛查方法对新生儿听力损失的检出效能。

表4 OAE筛查相关文献的Meta回归分析结果

本研究的检索策略采取多检索词和多数据库联合检索，使所收集文献尽量全面。入选标准限定为2000年1月～2018年12月间正式发表的文献。为尽量排除选择偏倚，由不同研究人员分别交叉筛选，对入选文献进行异质性检验，发现三类文献之间均存在异质性；Meta回归分析后的结果提示，OAE筛查的文献中，对待评价实验及待评价人群特征描述详细程度对研究结果会产生影响，提示后续研究应详细描述待评价实验及人群特征。但由于符合本研究纳入要求的AABR及OAE与AABR联合筛查的文献数量较少，无法进行Meta回归分析，因此，无法得知这两类文献产生异质性的原因，考虑原因可能为各个国家的新生儿听力筛查政策不同，筛查人群存在种族差异。总而言之，本研究纳入文献较为全面及合理，研究结果可信度较高。

本研究结果表明，OAE+AABR筛查灵敏度合并效应值最高，与陈磊等[15]的研究结果一致。黄远等[14]对600例接受OAE+AABR听力筛查的新生儿进行ABR测试，发现OAE+AABR的特异度最高，而本研究分析显示特异度合并效应值为AABR最高，其次为OAE+AABR，原因可能为本研究纳入的中文文献中，OAE+AABR联合筛查时，当两种筛查方法中有一种未通过即判为筛检试验阳性，而美国婴幼儿听力联合委员会(JCIH)2007年形势报告指出OAE+AABR联合筛查时，应以AABR筛查结果判断是否需要复筛或转诊[3]。因此，如何科学解读OAE+AABR联合筛查结果值得进一步探讨。

韩冰等[22]认为OAE和AABR联合应用于新生儿听力筛查，可从外耳、中耳、内耳、脑干中枢的完整通路进行良好的检查，是目前最佳筛查方式。王莹等[23]对300例新生儿听力初筛未通过的婴幼儿进行研究，发现AABR和DPOAE联合进行听力复筛，可早期发现听力障碍患儿，有利于对其进行早期诊断、早期干预。从文中结果看，OAE+AABR联合筛查的SROC曲线最靠近左上角，其次为OAE，最后为AABR；OAE与AABR联合筛查的AUC最大，为99%，高于单独使用OAE的96%及单独使用AABR的76%，本研究结果与上述研究结果一致。这些研究结果均提示OAE+AABR联合对筛查听力损失的检出效能最佳。

本研究纳入文献经质量评估后，均符合质量要求，且文献覆盖全球7个国家，具有一定代表性。本研究主要的不足为每种筛查方法的纳入文献数量较少，且OAE+AABR用于新生儿听力筛查的文献全部为中文文献，研究结果可能存在一定局限性。经过检索，应用OAE、AABR进行新生儿听力筛查的研究中报道灵敏度、特异度和SROC曲线下面积的较少，原因可能为此类研究筛查样本量通常较大，要得到所有纳入对象的诊断结果需要长期随访与较大工作量，因此，报道较少。其次，本研究所纳入文献各筛查方法不完全一致，且由于研究对象来源于多个国家，种族、性别、发病原因以及家庭因素都存在差异，导致研究结果可能存在一定误差。后续研究为了提高研究质量，可增加文献纳入数量，限定各筛查方法的研究对象一致，且增加分析指标，以提供更可靠的分析结果，为临床工作提供参考。

综上所述，OAE+AABR联合听力筛查对听力损失的检出效能可能优于仅使用OAE或AABR，可建议在新生儿听力复筛中采用OAE+AABR。但AABR成本高，耗时长，临床应用时应结合其卫生经济学效益综合考量。如何解读联合筛查的结果，并对各种筛查方式进行卫生经济学评估值得进一步探讨。