PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的血液学毒性概述

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

卵巢癌是妇科癌症相关死亡最常见的原因，2015年中国癌症统计数据显示，中国每年卵巢癌新发病例5.21万人，死亡病例2.25万人，是威胁女性健康的重要疾病之一［1］。卵巢癌起病隐匿，缺乏典型临床表现和早期诊断方法，70%以上患者首诊即为晚期，5年生存率长期停滞于30%～40%［2］。并且，大多数患者在接受含铂化疗后仍会再次复发。随着复发次数增加，患者疾病无进展生存期（progression-free survival，PFS）逐次缩短，最终会对铂类药物产生耐药，使治疗难度增加，进而严重影响患者的生活质量（quality of life，QOL）［3］。因此，在采用维持治疗推迟复发时间、提高疗效的同时，应关注其对QOL的影响。

近年来，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂［poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors，PARPi］作为一类新型的卵巢癌分子靶向治疗药物，经大量研究证实可显著延长复发性卵巢癌患者的PFS，且具有较好的疗效和安全性，目前已被国内外多项临床指南、规范推荐用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗及术后维持治疗［3-5］。其中代表药物奥拉帕利（olaparib）、鲁卡帕利（rucaparib）和尼拉帕利（niraparib）已先后获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，而奥拉帕利亦于2018年8月在中国大陆获批上市。本文拟从作用机制、药代动力学出发，对比3种PARPi的特征及其血液学毒性差异，以期为复发性卵巢癌患者临床用药提供参考。

1 作用机制

合成致死效应［6］：正常细胞出现DNA损伤-单链断裂时，可依赖聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］蛋白通过碱基切除修复（base excision repair，BER）途径进行细胞修复。当PARPi作用于正常细胞时，PARP蛋白无法发挥作用，抑制BER导致复制叉缩短，进而形成双链断裂。此时，BRCA1/2可通过启动同源重组途径进行细胞修复。如果细胞存在同源重组修复缺陷，PARPi抑制BER导致的双链断裂将无法修复，二者的“合成致死”效应最终导致细胞死亡（图1）。

图1 合成致死效应Fig.1 Synthetic lethality

PARPi主要通过抑制PARP催化活性起到抗癌作用［7］。2018年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上发布的一项临床前研究指出，PARPi可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13［8］。除DNA修复功能外，PARP在其他生理过程中亦起到重要作用。PARPi在较低药物浓度水平即可能引起PARP靶向外的功能蛋白抑制（“脱靶作用”），从而导致治疗相关的不良反应。PARP1在骨髓、血液系统中还参与调节细胞分化；PARP2参与红细胞的分化，相应地PARPi可能会引起贫血等不良反应的发生［9］。另外，PARP蛋白还是细胞凋亡caspase相关途径的作用底物，与血小板产生相关，PARPi可能会增加血小板减少等不良反应的发生［10］。一项临床前研究头对头对比了5种获批上市或在研Ⅲ期临床试验的PARPi性质［8］。其中，奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利在抑制PARP酶活性、PARP酶选择性较相似。但其次级药理作用对比显示，奥拉帕利较鲁卡帕利和尼拉帕利有较少的脱靶作用（图2）。除抑制PARP活性外，PARPi还可使PARP不能从DNA-PARP复合物中解离出来，从而阻断后续DNA的修复过程，起到抗癌作用。临床前研究对PARPi诱捕PARP与DNA结合的活性进行了对比分析，结果显示，奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利的DNA-PARP诱捕活性都较相似［8］。

图2 PARPi的脱靶作用［8］Fig.2 Off-target effect of PARPi［8］

2 药代动力学特性

三种PARPi具有各自的吸收、分布、代谢和排泄特征。临床前研究还对相应PARPi在血液和骨髓（bone marrow，BM）的分布比例进行了对比［8］。结果显示，尼拉帕利的BM分布比例最高，而奥拉帕利的BM分布比例低于其他几种PARPi（图3）。研究者推测，这可能与奥拉帕利的低血液学不良反应相关。

2.1 吸收

奥拉帕利［11］与高脂肪餐食同服，药物达峰时间（Tmax）延迟2 h，但并不改变药物吸收程度［中位平均药时曲线下面积（area under curve，AUC）增加约20%］；其达峰浓度（Cmax）的中位时间为1.5 h。尼拉帕利［12］的绝对生物利用度约73%，口服给药后，3 h内达到Cmax；与高脂肪餐食同服并不会影响其药代动力学。鲁卡帕利［13］的中位Tmax为1.9 h，中位绝对生物利用度36%；与高脂肪餐食同服，Cmax增加20%，AUC增加38%，Tmax延迟2.5 h。

2.2 分布

奥拉帕利［11］体外蛋白结合率接近82%，表观分布容积（Ⅴd）/F 为（1 6 7±1 9 6）L（400 mg）。尼拉帕利［12］83%与血浆蛋白结合，Ⅴd为（1 220±1 114）L。鲁卡帕利［13］蛋白结合率为70%，优先分布于红细胞，血液vs血浆浓度比1.83。

2.3 代谢

奥拉帕利［11］和鲁卡帕利［13］分别经肝药酶CYP3A4和CYP2D6代谢。尼拉帕利［12］则主要通过羧酸酯酶代谢，生成无活性的代谢产物。

2.4 排泄

奥拉帕利平均半衰期为（11.9±4.8）h，通过粪便和尿液代谢物排泄分别占42%和44%［11］。尼拉帕利平均半衰期为36 h，经粪便与尿液代谢物排泄的比例分别为38.8%与47.5%［12］。鲁卡帕利平均半衰期为17～19 h［13］。

图3 药物PARPi的骨髓vs血浆分布比例［8］Fig.3 PARPi distribution proportion in bone marrow vs plasma［8］

3 PARPi维持治疗血液学毒性特征

PARPi维持治疗血液学毒性，主要表现为贫血、中性粒细胞减少及血小板减少，往往出现在治疗开始的早期，几个月后恢复［14］。

SOLO2研究［15］结果发现，奥拉帕利最常见的3/4级血液学毒性包括贫血（19%）、中性粒细胞减少（5%）、白细胞减少（2%）、血小板减少（1%）。因不良事件导致的中断剂量、减量和停药比例分别为45%、25%和11%。2019年第55届美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）报道，中国人群使用奥拉帕利不良反应数据与既往报道一致。上述不良反应主要发生在服药前2～3个月，处理后多可缓解，且随着用药时间的延长，不良反应发生逐渐减少。

ENGOT-OⅤ16/NOⅤA试验［16］指出，尼拉帕利组的≥3级血液学毒性表现为血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中性粒细胞减少（19.6%），且大部分发生在治疗的前三个周期。因不良反应导致的中断剂量、减量和停药比例分别为69%、67%和15%。但针对NOⅤA研究进行的回顾性分析快速调节剂量以减少不良反应的研究（rapid adjustment of dose to reduce adverse reactions，RADAR）发现［17］，体质量＜77 Kg或血小板基线＜150 000/µL的患者建议使用200 mg作为起始剂量，可能安全性更好。

ARIEL3试验［18］结果显示，鲁卡帕利的3/4级血液学毒性表现为贫血（19%）、中性粒细胞减少（7%）、血小板减少（5%），因不良反应导致的中断剂量、减量和停药比例分别为64%、55%和13%。

一项纳入12项、共2 479例患者的Meta分析结果显示［19］，PARPi相关严重血液学毒性发生率分别为：中性粒细胞减少32.9%（95% CI：20.5%～48.3%），血小板减少症15.9%（95%CI：9.5%～25.4%）和贫血9.1%（95% CI：5.1%～15.7%）；奥拉帕利与严重中性粒细胞减少风险增加有关，尼拉帕利与严重血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少风险增加有关。

此外，PARPi还可导致继发性血液系统肿瘤，主要表现为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）和急性髓系白血病（acute myeloid leu ke m ia，AML），发生风险较低（0.5%～1.4%），一旦确诊，应立即停药［20］。

尽管PARPi治疗血液学毒性较为常见，但其维持治疗并不影响卵巢癌患者的QOL。ENGOT Ov-21试验表明，奥拉帕利在延长患者PFS的同时，对健康相关的QOL无明显不利影响［14］。ENGOT-OⅤ16/NOⅤA试验结果显示，尼拉帕利治疗期和治疗进展前期，总体QOL评分保持稳定［21］。

4 PARPi血液学毒性的临床管理

既往研究指出，所有开始使用PARPi的患者或接受剂量调整的患者均应每月查血常规，以监测血液学毒性［20］。FDA推荐使用尼拉帕利的第一个月应每周复查监测血小板浓度。根据复旦大学附属肿瘤医院PARPi临床应用相关经验，建议初次使用PARPi或接受剂量调整的患者每周复查血常规，如存在血液学毒性但未达到暂停用药标准者，增加血常规检测频率。如血液学毒性继续加重至暂停用药标准，及时对症处理，并进行剂量调整或永久停药。待患者PARPi治疗剂量稳定后，可考虑每月复查血常规。针对应用PARPi不同等级血液学毒性［基于不良事件通用术语评价标准（CTCAE）5.0版］的处理如下所述［20］。

4.1 贫血

⑴1级：监测及继续PARPi治疗。

⑵2级：①暂停治疗最多28 d，每周监测血细胞计数，直至血红蛋白（hemoglobin，Hb）恢复至≥9 g/dL；② 减量继续PARPi治疗；③如28 d后Hb未恢复至可接受的浓度则停药。

⑶3级/4级：①考虑输血；② 暂停治疗最多28 d；③减量继续PARPi治疗；④ 如已处于最低剂量，停药；⑤ 如28 d后Hb未恢复至可接受的浓度则停药。

4.2 中性粒细胞减少

⑴1级：监测及继续PARPi治疗。

⑵2级：①暂停治疗最多28 d，每周监测血细胞计数，直至中性粒细胞计数恢复至≥1 500个/μL；② 减量继续PARPi治疗；③如28 d后中性粒细胞计数未恢复至可接受的浓度则停药。

⑶3/4级：①暂停治疗最多28 d；② 减量继续PARPi治疗；③如已处于最低剂量，停药；④28 d后中性粒细胞计数未恢复至可接受的浓度则停药。

4.3 血小板减少

⑴1级：①首次发生（血小板＜100 000/μL），根据血小板减少程度至少每周检测1次血细胞计数；暂停治疗最多28 d，每周监测血细胞计数，直至血小板恢复至≥100 000/μL；相同剂量或减量继续PARPi治疗；如血小板＜75 000/μL，减量。② 第二次发生（血小板＜100 000/μL），暂停治疗最多28 d，每周监测血细胞计数，直至血小板恢复至≥100 000/μL；减量继续PARPi治疗；如血小板在28 d后未恢复至可接受的浓度或如已处于最低剂量，则停药。

⑵2级：①暂停治疗最多28 d，每周监测血细胞计数，直至血小板恢复至≥100 000/μL；② 减量继续PARPi治疗；③血小板＜75 000/μL，减量。

⑶3/4级：①血小板浓度＜100 00/μL或出血，输注血小板；② 减量继续PARPi治疗；③如已处于最低剂量，停药；④ 考虑中断抗凝药物和抗血小板药物。

5 总结与展望

PARPi目前已被国内外多项临床指南、规范推荐用于复发性卵巢癌患者的维持治疗。由于维持治疗用药时间较长，在延长患者生存的同时，评估药物安全性显得尤为重要。奥拉帕利作为第一个在欧美上市、中国大陆上市的PARP1/2抑制剂，其累积病例数最多、安全性数据最全，为临床应用起到重要参考作用。而随着尼拉帕利、鲁卡帕利研究结果的更新，以及多项国内自主研发PARPi临床试验的开展，对PARPi血液学毒性的把控和处理将更加成熟，有利于医师指导患者安全使用PARPi，从中获得更多临床受益。