雷替曲塞联合化疗方案对晚期胃肠道肿瘤患者转氨酶的影响分析

栾晋伟，王国秀，任玉川

（阳泉市第一人民医院，山西 阳泉 045000）

0 引言

随着社会经济水平提高、生态环境改善、人口比例及结构、饮食习惯、生活方式的转变，流行病学显示恶性肿瘤发生率亦随之呈现逐年增高的趋势，截止到2018 年已成为全球公认的致亡原因。其中起病隐匿、进展迅速、早期转移、恶性度高的消化道肿瘤占比最高，尤以胃肠道恶性肿瘤在高发病率高死亡率中占据重大比例，对人类生命安全造成重大威胁。患者发现及救治时往往错过最佳治疗时机，多处于进展期或晚期。现代医学治疗晚期胃肠道肿瘤多以化疗作为主要治疗手段，控制、缓解患者临床症状，但是由于致病机制及治疗的特异性，往往容易产生不良反应，制约治疗效果[1]。作为抗代谢类抗肿瘤药物—雷替曲塞通过还原反应摄入细胞内，细胞内催化作用形成谷氨酸盐，特异性结合胸腺嘧啶合成酶（TS）靶点的叶酸，降低TS 活性，从而产生抗肿瘤作用。但国内外报道提示：雷替曲塞若应用在胃肠道肿瘤患者治疗中会对患者肝脏形成一定损伤，降低整体疗效，基于此，作如下研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料。随机截取时间节点为2017 年12 月至2018年11 月，阳泉市第一人民医院就诊的102 例晚期胃肠道肿瘤患者进行研究，并将对象按照住院顺序均分为2 组。对照组中男25 例，女26 例；年龄47-73 岁，平均（61.4±3.2）岁，观察组中男24 例，女27 例；年龄45-74 岁，平均（60.8±4.3）岁，两组对象资料（年龄、性别等）差异比较，不具有统计学的意义，组间对比具有实践意义（P＞0.05）。纳入标准：并经影像学确认病灶；经病理学诊断确诊；曾接受过一种及以上方案化疗；化疗前生理指标正常。排除标准：同时排除严重的肝肾功能疾病，有雷替曲塞应用史的患者。

1.2 方法

1.2.1 对照组：实施多西他赛（齐鲁制药有限公司，国药准字H20031244）联合伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020687）化疗方案；用法用量：多西他赛75 mg/m2、伊立替康180 mg/m2，静脉滴注1 h 内结束。

1.2.2 观察组：将对照组中的多西他赛替换为雷替曲塞（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325），用法用量：雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注结束时间不高于15 min。以3周作为一个化疗周期，持续化疗2 个周期。对比分析不同组别的疗效及转氨酶变化。

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效：以WHO 发布的肿瘤疗效标准作为近期疗效的客观评价。完全缓解：治疗后肿瘤消失，并且持续时间在4 周以上；部分缓解：肿瘤病灶缩小不低于50%，且维持时间不低于4 周。稳定：肿瘤病灶缩小不高于50%，且维持时间不低于4 周。进展：患者肿瘤病灶缩小不高于25%，并且有新病灶出现，治疗总的有效率=[（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数]%。

1.3.2 对转氨酶的影响：AST、ALT 正常值为（0-40）U·L-1，测定后与正常值比较，并统计增高比例。

1.4 统计学的分析。应用SPSS 22.0 对结果进行分析，计量数据（平均年龄等）用均数±标准差表示，t 检验；计数资料（治疗有效率等）用%表示，行χ 2 校验，P＜0.05 表示统计学比较具有意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较。观察组中完全缓解、部分缓解分别为19 例、27 例，观察组的治疗总有效率为90.2%（46/51），对照组分别为14 例、24 例，对照组治疗总有效率为74.5%（38/51），观察组的近期疗效明显优于对照组，差异有统计学的意义（χ2=5.226，P＜0.05）。

2.2 转氨酶的影响比较。观察组AST、ALT 升高发生率相比于对照组明显升高，具有显著统计学差异（P＜0.05），见表1。

表1 观察组与对照组的AST 和ALT 升高情况比较[n（%）]

3 讨论

家族遗传、饮食和环境、不良生活习惯均是造成晚期胃肠道肿瘤的主要因素，严重影响患者健康。不同的化疗方案，对治疗效果产生的影响差异较大。较为常见的以多西他赛联合伊立替康的治疗方案，但多西他赛联合伊立替康联合化疗方案的治疗效果并不理想，尤其是在近期疗效方面，且副反应较多。以5-FU 为基础方案治疗晚期胃癌是NCCN 指南推荐的一种方式，疗效显著。国外研究者认为，与5-FU 相比雷替曲塞方案不适合推广到晚期胃癌的治疗，具有损伤肝风险，容易降低化疗效果。但我国张智[2]等化疗失败后的30例晚期胃癌患者实施雷替曲塞联合化疗方案后发现，疾病控制率（DCR）达到73.33%。龚志敏[3]等通过雷替曲塞联合用药方案对晚期胃癌患者进行救治，总缓解率（ORR）仍大于45%，可见，雷替曲塞在胃癌治疗方面具有一定优势。欧美种族及生理上的差异，并不应该成为雷替曲塞在晚期胃癌患者中的贡献。

雷替曲塞属于一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，半衰期较长，主要作用机制为：在叶酸盐转运载体的作用下将其向细胞内转运，胸苷酸合成酶是DNA 合成的必须的核苷酸，而雷替曲塞在应用中可以特异性的使肿瘤细胞DNA 合成断裂，对TS 具有选择性抑制作用，导致肿瘤细胞死亡。本研究结果提示，雷替曲塞联合化疗方案具有较高的近期疗效，笔者分析原因认为：雷替曲塞对TS 的抑制作用具有高度特异性，产生的一系列多聚谷氨酰化合物是比雷替曲塞更强的TS 抑制剂，在细胞内产生了更强的TS 抑制作用，显著增加作用时间，从而提升近期疗效。洪雷[4]等从分子机制发现雷替曲塞可以诱导人胃癌细胞MGC-803 裸鼠移植瘤细胞周期S 期的阻滞，并诱导移植瘤细胞凋亡、通过上调p53 mRNA 和蛋白的表达水平来发挥抑瘤作用。

虽有调查研究显示：雷替曲塞联合用药方案易导致转氨酶升高，不良反应较多，但国内相关文献分析较少。本组数据显示：实施雷替曲塞联合化疗方案的观察组AST 和ALT的升高发生率明显增加，所以在临床中需要给予保肝治疗。进一步验证雷替曲塞存在促使转氨酶水平升高的风险。进一步明确雷替曲塞存在剂量累积性毒性，而笔者查阅一项关于给与患有胃肠道肿瘤儿童雷替曲塞治疗的调查中并未发生因急性肝脏坏死致死事件。由此推测，雷替曲塞应用剂量可能会引起转氨酶波动，尤其是第1 周期。并且这种转氨酶升高通常情况下是不影响患者临床症状、并且能够自限调节，而对整体治疗效果的影响更多体现在对患者心理方面。

综上所述，晚期胃肠道肿瘤患者应用雷替曲塞疗效较好、用药方便、相对降低患者治疗压力。但需要大量临床试验，临床医药相关人员不断总结，探索雷替曲塞更佳用药模式。