肿瘤相关巨噬细胞在肝细胞癌微环境中的研究进展

唐玉莲 倪安妮 李根亮

【关键词】 肿瘤相关巨噬细胞;肿瘤微环境;肝细胞癌;研究进展

中图分类号：R735.7   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.04.014

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，也是导致肿瘤相关死亡的第三大原因[1]。近些年来尽管治疗方法有所改进，但患者的5年生存率仍然很低，HCC發生和发展的机制仍有待进一步阐明。目前，越来越多的研究者不仅关注肿瘤细胞本身，也开始关注肿瘤细胞所处的环境。肿瘤细胞所处的环境称为肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME），它由边界、血管、淋巴管、细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）、基质细胞、免疫/炎症细胞、分泌蛋白、RNA和小细胞器组成[2]。TME与肿瘤细胞的动态相互作用，广泛参与了肿瘤的发生、发展、转移以及复发和药物反应等，严重影响了患者的预后。肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages，TAMs）是TME中最丰富的免疫细胞群之一，它们通过抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和组织重塑等促进肿瘤生长，参与肿瘤的免疫抑制[3]。因此，TAMs已成为肿瘤免疫治疗探索的有效靶点。现就TAMs的起源与特征、募集机制、在肝细胞癌微环境中的作用等方面作一简要综述。

1 巨噬细胞的一般特征

巨噬细胞是肿瘤浸润性免疫细胞中最典型的类型之一，是先天性免疫细胞，专门维持组织稳态。它们在从早期癌变到包括转移在内的肿瘤进展中起着重要的作用[4]。巨噬细胞大致分为两类：经典的M1型和替代的M2型。M1型为抑制肿瘤型，参与炎症反应、病原体清除和抗肿瘤免疫，表达高水平的呈递肿瘤特异性抗原所必需的主要组织相容性复合物Ⅰ类和Ⅱ类分子。M2型为抗肿瘤型，它影响抗炎反应、伤口愈合和促肿瘤特性。M2型可进一步细分为M2a、M2b、M2c和M2d的子集。Th2细胞因子（如IL-4和IL-13）可以刺激巨噬细胞向M2a表型转化，TLR和免疫复合物的激活诱导M2b巨噬细胞，而IL-10极化M2c亚型。TAMs在浸润性癌症中与M2极化的巨噬细胞非常相似，是TME的重要调节因子[5]，通过产生多种生长因子、细胞因子和ECM重塑分子，例如趋化因子配体CCL2、CXCL12、CXCR4、转化生长因子β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF）来支持癌症的几乎所有标志物，PDGF、COX-2和金属蛋白酶调节肿瘤的生长、迁移以及血管生成[6]。

2 TAMs的起源

大多数TAMs起源于骨髓造血微环境中的循环单核细胞[7]，常驻巨噬细胞的增殖和原位单核细胞-巨噬细胞的分化是TAMs的另一个起源[8]，脾脏的单核细胞是TAMs的次要来源[9]。因此，组织的原始巨噬细胞库和成年单核细胞都可能有助于癌症中TAMs库的建立。但是，局部TME由细胞因子、生长因子和氧气含量的变化以及肿瘤细胞的存在决定而不是个体发育。TAMs可根据肿瘤和基质细胞产生的各种微环境信号改变其功能表型，参与广泛的肿瘤浸润性炎症。当前，大多数证据支持TME中的TAMs有促肿瘤作用。在大多数人类癌症中，TAMs的高频率通常与预后不良有关[10]。

3 TAMs的募集

TAMs的募集受到肿瘤组织中TME多种因素的调节，例如细胞因子、趋化因子、ECM成分和缺氧等[5]。趋化因子，包括CCL3、CCL4、CCL5（RANTES）、CCL22（巨噬细胞衍生的趋化因子）及某些CXC趋化因子，特别是CXCL8，也可能参与TAMs的募集。在许多人类肿瘤和各种肿瘤细胞系中除趋化因子外，多种细胞因子，如集落刺激因子-1（CSF-1）和内皮单核细胞活化多肽Ⅱ（EMAPⅡ）与单核细胞募集到肿瘤中有关。现在已知趋化因子（如CCL2、单核细胞趋化蛋白1）、细胞因子（如CSF-1）和补体级联产物是肿瘤中巨噬细胞募集和定位的主要决定因素[11]。低氧区域释放出更多的趋化因子（如EMAPⅡ、内皮素和VEGF-A），增强了巨噬细胞向这些低氧部位迁移。另有报道，透明质酸也与TAMs的募集有关，TAMs被富含透明质酸的基质区域吸引[12]。癌症相关的成纤维细胞中透明质酸合酶2的减少会降低TAMs的募集，从而减弱肿瘤血管和淋巴管生成。另外，公认的HCC衍生细胞因子，例如IL-4、IL-13、CSF-1、CCL2、CXCL12、结缔组织生长因子（CTGF）[13～15]，也可诱导TAMs从CCR2+炎性单核细胞分化，或者激活巨噬细胞渗透，然后降低先天或适应性免疫[16]。HCC细胞表达的骨桥蛋白（OPN）不仅与HCC中的PD-L1表达呈正相关，而且还促进TAMs通过CSF1-CSF1R途径在TAMs中进行选择性激活和趋化迁移[17]。此外一些流行病学研究还表明，嗜中性粒细胞和血小板的募集及功能可能与TAMs的募集和功能直接或间接相关。活化的中性粒细胞可通过释放各种趋化因子在炎症部位激活并募集单核细胞/巨噬细胞，除细胞因子外，中性粒细胞还分泌髓过氧化物酶（MPO）对单核细胞/巨噬细胞募集[11]，参与癌症进展以及维持TME。

4 TAMs在肝细胞癌微环境中的作用

TAMs是TME中免疫细胞的重要组成部分，TAMs与HCC的进展和转移密切相关[18]。HCC的TME是一个复杂的基质细胞生态系统，包括大量异质性细胞，如免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及癌细胞[19]。TAMs可以通过提供一个有利的微环境抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和组织重塑来促进肿瘤的发生和进展。消耗肿瘤中存在的巨噬细胞、阻止骨髓源性单核细胞的募集和/或功能性地重新编程TAMs以抗肿瘤行为可以减少TAMs的数量[20]。而TME中的基质成分也可调节TAMs的功能，从而增强转移存活率和肿瘤细胞的生长。巨噬细胞向抑瘤M1型或促瘤M2型分化是TME建立的基本事件。TAMs主要是M2极化，M2样TAMs产生的VEGF、Ⅳ型胶原酶MMP2和MMP9，不仅促进肿瘤生长和血管生成，还增加血管通透性以促进肿瘤迁移。因此，TAMs有助于内渗和外渗[21]。此外，上皮细胞-间充质转化（EMT）是肿瘤细胞侵袭和转移的关键步骤，M2样TAMs募集到肿瘤部位可通过分泌EGF样配体，激活癌细胞中的EGFR途径增强EMT，从而促进肿瘤进展[22]。另外，TAMs介导的TME中的免疫抑制在促肿瘤生长与转移中也扮演着重要的角色。TAMs诱导的免疫抑制的分子机制虽尚不十分明确，但可能包括VEGF和TGF-β的产生去抑制T细胞反应，增强抗肿瘤免疫反应，以此促进肿瘤血管生成、纤维基质沉积和转移形成[23～25]。M2样TAMs还因具有较差的抗原呈递能力，所以通过释放免疫抑制因子IL-10和TGF-β抑制T细胞的免疫反应。通常，免疫系统通过CD8+T细胞、NK细胞和M1巨噬细胞的功能促进肿瘤的消除，但这些免疫应答被TME调节或抑制，以使肿瘤细胞存活。这样的免疫细胞破坏肿瘤的无效性主要由TAMs调节。TAMs通过分泌多种因子（如CCL22、IL-10和TGF-β）来支持肿瘤的免疫抑制[26～27]。

5 結论

TAMs构成了TME的一部分，其动员进入肿瘤组织是恶性进展中的关键事件。TAMs的募集和极化受肿瘤细胞和TME的多种因素的调节，这与TAMs和TME直接或间接相互作用后合成并释放出多种生长因子有关。这些TAMs在促进基质重塑、血管生成、抗免疫反应和肿瘤进展中起着重要的作用。因此，抑制TAMs的募集和存活可能成为有前途的新型癌症治疗的重点。本综述通过对TAMs的起源与特征、募集机制、在肝细胞癌微环境中的作用等方面的介绍，有利于对HCC免疫学更深入了解，有助于促进HCC的诊断和免疫治疗。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-02-03 修回日期：2020-02-19）

（編辑：王琳葵 潘明志）

基金项目：广西自然科学基金（2016GXNSFAA380177，2015GXNSFAA139219）

作者简介：唐玉莲，女，实验师，在读硕士研究生，研究方向：肿瘤免疫与表观遗传学研究。E-mail：284118382@qq.com

通信作者：李根亮。E-mail：ligenliang@163.com

[本文引用格式]唐玉莲，倪安妮，李根亮.肿瘤相关巨噬细胞在肝细胞癌微环境中的作用及研究进展[J].右江医学，2020，48（4）：304-306.