Creutzfeldt-Jakob病与路易体痴呆脑电图表现的研究进展

刘军艳，侯晓华，张黎明

当前社会老龄化加速使得神经系统变性疾病成为神经病学一个备受关注的领域。神经系统变性疾病多具有家族聚集性，起病相对隐匿，疾病早期多为无症状期，后呈慢性进行性加重，多无缓解过程。此类疾病往往选择性损害特定解剖结构及特定神经元，但无特异性对因治疗方法，多为对症治疗。EEG作为一项无创、廉价、可重复的检查手段，广泛应用于神经病学诊疗。在神经系统变性疾病领域，已有多种特征性EEG被纳入相应疾病的诊断标准。

本文从临床角度总结两种神经系统变性疾病的特征性EEG，逐一介绍其具体形态、产生机制及鉴别诊断，以期对临床医师诊断相应疾病起提示作用。

1 Creutzfeldt-Jakob病(CJD)

朊蛋白病是一类由具有传染性的朊蛋白所致的CNS变性疾病[1-2]。CJD是最常见的朊蛋白病，因其主要累及皮质、基底核和脊髓，又被称为皮质-纹状体-脊髓变性。患者多起病隐匿，主要表现为精神障碍、进行性痴呆、帕金森病样表现、肌阵挛、肌肉萎缩、共济失调等大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损症状，临床分为散发型(约占90%)、遗传型、医源型和新变异型。2018年Hermann等[3]提出了散发型CJD的诊断标准，周期性尖锐复合波(PSWC)被列为诊断条件之一。

在CJD早期，EEG异常无特异性，可表现为广泛性慢波异常、额区间歇节律性δ活动、局限性或一侧性慢波，其电-临床图像可能会和不同的快速进展性痴呆重叠。在病程的中晚期，通常在起病后12周左右，2/3 sCJD患者的EEG呈现典型的PSWC。典型的PSWC是由弥漫性、双侧同步的三相尖波(还可以是单相、双相或多相)或棘慢复合波、多棘慢复合波组成的。每个综合波持续时间为100～600 ms，间隔500～2 000 ms周期性发放，且至少有5个重复的综合波，每个综合波时程差别需<500 ms[4-6](图1)。随着疾病进一步发展，当海绵样改变侵犯整个大脑皮质后，PSWC可能会消失[7]，EEG表现为持续性电抑制或静息。Manix等[5]对上述EEG演变过程持有不同的观点，作者认为在疾病发作的前驱阶段即可出现单侧分布的PSWC，在疾病的加速期PSWC的分布将向双额全面进展。PSWC在患者清醒时更易出现，并且在睡眠剥夺状态时恶化[5]。这些复合波常被发现于MV1和MM1基因型患者中，不会出现于129基因编码的缬氨酸纯合子基因型患者中[5]。PSWC的敏感性为66%，精确性为74%，对病理证实诊断的CJD有95%的阳性预测价值[4-5,8]，这使得EEG成为协助诊断CJD的实用工具。因CJD患者EEG动态变化与临床症状加重高度相关，且周期性放电只出现在病程的某些阶段，重复的长时程脑电监测十分必要。除病程较长的特殊类型外，发病后12周仍未出现PSWC的患者通常不支持CJD的诊断。此外，PSWC的出现与疾病预后无关。

CJD患者出现上述周期性脑电活动改变表明正常脑电节律性的严重破坏，提示大脑皮质和皮质下结构器质性或功能性发放改变。PSWC的病理生理机制尚未确定，但Doran等[8]发现，这可能与在丘脑神经元中结合的抑制性小清蛋白的丧失有关。周期性波发放时可伴或不伴肌阵挛，提示肌阵挛为皮质或皮质下起源。有文献指出，EEG相关的棘波与皮质下起源的肌阵挛不相关，并且更可能与神经元树突膜的融合相关。这类棘波随后通过胼胝体同步产生电耦合[5]。

虽然PSWC对于sCJD有较高特异性，但仍需与其他类似的周期性复合波和相应疾病鉴别。(1)广泛性长周期性复合慢波：300～1 500 μV的高波幅多形性慢波、尖慢复合波，持续500～2 000 ms，间隔4～15 s周期性发放，偶见间隔1～5 min的长周期。一旦周期建立，不受外界刺激和药物的影响，最多见于亚急性硬化性全脑炎中期[9]。(2)广泛性周期性三相波(现被归为广泛性周期性放电的一种波形，不再单独强调三相波)：通常为中至高波幅、频率为1.3～2.6 Hz的负-正-负或正-负-正波，其中第二相优势更明显(>70 μV)，且每一相时限都长于前一相[10-11]。该复合波持续时间>500 ms，间隔500～1 300 ms周期性发放[12]，具有同步对称性。值得一提的是，这些复合波传播广泛，存在一个由前向后的或由后向前的时间滞差，并且显示出额中心或额顶的优势[11]。该复合波最多见于伴有意识障碍的代谢性脑病，如肝性脑病和肾性脑病。此类综合征起病年龄、临床表现、进展速度以及EEG特征与CJD有较多重叠，因此在临床实践需谨慎。(3)周期性一侧痫样放电(现被更名为周期性一侧放电)：为双相或多相尖波、棘波、尖慢综合波及棘慢综合波呈周期性发放，广泛分布于一侧半球或局限一侧的某一区域，或两半球同步出现以一侧偏胜，每1～2 s出现1次，与局灶性癫痫以及局灶性癫痫持续状态相关。主要见于单纯疱疹性脑炎或一侧大脑半球破坏性病变，如脑卒中、脑外伤等[13]。

图1 CJD患者典型的PSWC表现 以额区为主的PSWC，间隔周期0.8～1 s(定标：1 s，100 μV)

2 路易体痴呆(DLB)

DLB是一种神经系统变性疾病，主要发病年龄为50～85岁。临床表现可归结为3个核心症状：(1)波动性认知功能障碍：患者的注意和警觉性变化明显；(2)反复发作的详细成形的视幻觉；(3)自发的帕金森综合征症状：帕金森综合征运动症状常出现在精神症状后1年以上。病理提示路易体中的物质为α-突触核蛋白和泛素，这些异常蛋白沉积可能导致神经元功能紊乱和凋亡。

DLB患者的EEG往往同时出现弥漫性和局灶性异常。目前被记录的EEG形式有背景活动慢化、低反应性、后头部α活动消失、一过性颞区慢波活动、额区间断节律性δ活动、弥漫性δ活动、与CJD相似的尖波活动等[14]。

在最新修订的DLB诊断指南[15]中，“EEG提示慢波，颞叶出现短阵尖波”这项支持证据已被重新修订为“定量EEG提示后头部为主的周期性波动的慢波活动，主要在前-α/快-θ范围内”。本病EEG的主要异常出现在大脑后部为主的导联上，脑电频率主要范围为5.6～7.9 Hz。此频带可以被睁眼所抑制，故定义为前-α。前-α频率可较稳定，也可在δ-θ/前-α或θ-前-α/α频带以类周期形式变化，其变化范围在认知功能障碍早期超过1.3 Hz，两年后可能超过3 Hz。在DLB患者中，残留的α频带及前-α频带在疾病早期即可出现，与波动性认知障碍的出现和严重程度相关[15-16]。在大多数DLB患者中，另一个具有特征性的EEG特点是一过性δ活动。该活动在DLB的轻度认知功能障碍阶段就已非常明显，以枕部为著[17]。因此，在患者疾病早期有必要进行EEG检测。

同正常人相比，DLB患者的额顶网络与枕叶之间以及枕区内默认模式网络的功能链接效率较低，并且以中心丢失为特点。这可能与皮质低灌注及相应区域的突触功能异常有关，也可能与灰白质损伤有关；效率越低，认知障碍越严重[18-19]。皮质唤醒的不稳定性是DLB的另一个突出且早期的特征，与认知障碍的波动性高度相关[18]。对DLB患者“背景节律减慢”进行观察发现，即使突触核蛋白病的程度很轻，也能影响皮质振荡频率，甚至损伤丘脑皮质和局部皮质-皮质回路，这种突触核蛋白病也可能通过作用于皮质下来影响背景节律[20]。

在DLB诊断中，支持证据无诊断特异性，仅能用于评估诊断。相较于Alzheimer’s病(AD)，这种EEG形式对DLB诊断有90%以上的预测价值[19]。首先，DLB的EEG异常主要以后头部为主，而AD较为广泛，或以颞区电极为主[17]。其次，DLB患者的平均频率值在前-α频带，前-α频率出现时间点≥40%，α频率出现时间点≤32%，约66.7%的患者α活动消失；AD患者的平均频率值在α频带，前-α频率出现时间点≤11%，α频率出现时间点≥55%。再者，DLB患者的平均频率时刻在θ/前-α和α频率范围内变化，其变化范围超过1.3 Hz，而AD患者平均频率稳定。最后，97.2%的DLB患者后头部主要频率<8 Hz，主要频率变化>1.2 Hz，只有15%的AD患者满足此条件[16]。

当DLB患者疾病进展迅速、出现局部神经系统体征或EEG显示为尖波复合波时，会被误认为是CJD[21]。据文献描述，DLB患者的EEG会出现与CJD患者相仿的周期性尖波活动[12,16,22-23]，而MV2基因型的CJD患者不出现典型的PSWC[21]，因此二者常被混淆。在疾病后期，EEG可能会对鉴别这两种疾病有帮助[23]。小样本研究显示，DLB患者EEG中出现的尖波与CJD患者的PSWC是不同的，PSWC的分布是弥漫性的，而DLB患者出现的短阵尖波严格的局限于颞叶区域[23]。另外，CJD患者的三相尖波有严格的周期电位，每个综合波持续时间为100～600 ms，期间间隔为500～2 000 ms[11]，而DLB的患者具有“类周期性”，但不是一个真正的周期[24-25]。EEG对鉴别不典型的DLB和CJD尚有局限性，还需进一步深入研究。

目前，DLB临床前阶段尚无客观标记物筛查。研究表明，EEG作为一种检测脑功能状况的必要手段，与事件相关电位P300及神经心理测试、痴呆量表相结合，可更有效地发现痴呆的早期阶段，评价认知功能及治疗效果[26]。

3 总结

由于CJD目前无有效治疗方法，早期且准确诊断CJD对区分这种无法治疗的疾病和可治疗的快速进展性痴呆十分必要，并且可以预防医源性传播。Chitravas等[27]的研究表明，14-3-3蛋白阳性的快速进展性痴呆极易被误诊为CJD。因此，当患者临床表现及CSF结果符合很可能的散发型CJD诊断时，有必要结合长时程EEG与MRI结果综合判断，以便早期诊断CJD及降低误诊率。对DLB患者来说，尽管他们与AD、帕金森病等相关痴呆症有症状学上的重叠，但疾病管理却不同。如文中所述，EEG是一项可以满足其鉴别诊断的廉价标志物。未来的交叉验证研究应该尝试利用这些EEG标记，测试相关药物对患者的作用，扩大其临床应用。本文主要对CJD与DLB这两种神经系统变性疾病的EEG表现及其鉴别诊断进行综述，希望可以对临床医师诊断及鉴别诊断这两种神经系统变性疾病起提示作用。