N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺的合成*

2020-05-18肖和盛王晓季黄双平

菏泽学院学报 2020年2期

肖和盛,王晓季,黄双平

(1. 江西科技师范大学药学院，江西南昌 330013；2.江西科技师范大学生命科学学院，江西南昌 330013)

三尖杉碱是天然抗癌产物——三尖杉碱类化合物的母核，其衍生物三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱具有很强的抗癌活性，临床运用于急、慢性白血病以及红斑狼疮等疾病的治疗，其作用机制主要有抑制蛋白基因的表达，诱导细胞凋亡和细胞分化[1～9].三尖杉碱的合成重点在于含氮螺环的构建，而已报道的合成路线中，以氮原子为核心来构建螺环的方法最为常用，其中，Tietze等[10]以直链胺为原料通过一种较为独特的方法完成了三尖杉碱的合成.基于此，本文设计了一条以环戊二烯基钠和3-溴丙酸甲酯为起始原料，经6步反应合成了直链胺—— N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺的合成.合成路线如图1所示：

图1 目标化合物的合成路线

1 实验

1.1 主要试剂与仪器

环戊二烯基钠、二水合氧化三甲胺(TMAO)，分析纯，百灵威科技有限公司；3-溴丙酸甲酯、硼烷二甲硫醚络合物、2-甲基-2-丁烯、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丁基氢化铝(DIBAl-H)、3,4-亚甲二氧基苯乙胺、四氢呋喃、戴斯马丁氧化剂(DMP)，分析纯，萨恩化学技术(上海)有限公司；二氯甲烷、甲醇，分析纯，西陇科学股份有限公司；硼氢化钠、氯甲基甲醚(MOMCl)，分析纯，山东西亚化学股份有限公司.AC-P400型核磁共振仪，德国 Bruker公司.

1.2 实验步骤

1.2.1 3-环戊二烯基丙酸甲酯(1)的合成

在1 000 mL圆底烧瓶中加入33.4 g(0.2 mol)3-溴丙酸甲酯和290 mL四氢呋喃，开启搅拌，降温至-78 ℃.氮气保护下，缓慢滴加17.62 g(0.2 mol)环戊二烯基钠，滴加完，在-78 ℃下搅拌3 h后，往圆底烧瓶内加入100 mL二氯甲烷，用TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，升温至室温.用硅藻土过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物22.87 g，淡黄色液体，产率：75.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 6.45 ～ 6.39 (m, 1H), 6.27 (d,J=5.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.99～2.88 (m, 2H), 2.77 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.63～2.54 (m, 2H).

1.2.2 3-(4-羟基-1-环戊烯基)丙酸甲酯(2)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500 mL圆底烧瓶中加入3.00 g(0.04 mol)的硼烷二甲硫醚络合物和160 mL的四氢呋喃，降温至0 ℃，缓慢滴加5.54 g(0.079 mol)2-甲基-2-丁烯，加完，0 ℃下搅拌2 h后，缓慢滴加5 g(0.033 mol)化合物(1)，0 ℃下搅拌1 h，升温至常温，搅拌2 h，减压蒸除溶剂四氢呋喃，加入130 mL甲苯.转移至洁净干燥的1 000 mL三口圆底烧瓶中，加入21.93 g(0.197 mol)二水合氧化三甲胺，然后加热回流，反应2 h，TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，冷却降温，加入30 mL饱和氯化铵溶液，搅拌1 h，用乙酸乙酯进行萃取(3 × 25 mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1 × 50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥.过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物4.89 g，无色液体，产率：87.5%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.32 (s, 1H), 4.48 (d,J=6.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.70 ～ 2.55 (m, 2H), 2.52 ～ 2.44 (m, 2H), 2.41 (d,J=7.2 Hz, 2H), 2.30 (dd,J=23.6 Hz,J=15.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H).

1.2.3 3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙酸甲酯(3)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500 mL圆底烧瓶中加入4.89 g(0.029 mol)化合物(2)和150 mL二氯甲烷.降温至0 ℃，滴加14.86 g(0.115 mol)的N,N-二异丙基乙胺，加完搅拌15 min，缓慢滴加9.26 g(0.115 mol)氯甲基甲醚，加完，搅拌10 min，升温至室温，TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，加水淬灭.用二氯甲烷萃取(3 × 25 mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1 × 50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥.过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物5.15 g，无色液体，产率：83.7%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.32 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (tt,J=6.5,J=3.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.58 (d,J=18.4, 6.7 Hz, 2H), 2.51 ～ 2.44 (m, 2H), 2.40 (d,J=8.9 Hz, 3H), 2.32 (d,J=17.8 Hz, 2H).

1.2.4 3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙醇(4)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的500 mL圆底烧瓶中加入5 g(0.023 mol)化合物(3)和120 mL二氯甲烷，降温至0 ℃，缓慢滴加18.68 mL(0.028 mol，1.5 M)二异丙基氢化铝，加完，0 ℃下搅拌，TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，在0 ℃下缓慢滴加甲醇至不冒气泡，然后滴加与甲醇相同体积的酒石酸钾钠饱和溶液，升温至室温，搅拌至溶液分层.用硅藻土过滤，无水硫酸钠干燥.过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物3.92 g，无色液体，产率：90.2%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 5.33 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (tt,J=6.5,J=3.1 Hz, 1H), 3.64 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.57 (ddd,J=23.3,J=16.7,J=6.5 Hz, 2H), 2.34 (t,J=17.4 Hz, 2H), 2.15 (t,J=7.2 Hz, 2H), 1.77 ～ 1.68 (m, 2H).

1.2.5 3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基)丙醛(5)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的250 mL圆底烧瓶中加入 3.92 g(0.021 mol)化合物(4)和110 mL二氯甲烷，降温至0 ℃，依次加入10.72 g(0.025 mol)戴斯马丁氧化剂和6.19 g(0.074 mol)无水碳酸氢钠，加完，升温至室温，TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，用水淬灭，用二氯甲烷萃取(3 × 25 mL)，合并有机相，用饱和食盐水(1 × 50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥.过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物3.7 g，无色液体，产率：95.4%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 9.77 (d,J=1.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.41 (dq,J=10.0,J=3.3 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (d,J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (dd,J=19.0,J=4.1 Hz, 2H), 2.43 ～ 2.36 (m, 3H), 2.31 (d,J=16.7 Hz, 2H).

1.2.6 N-2-(3,4-亚甲二氧基苯乙基)-3-(4-甲氧基甲基-1-环戊烯基-1-丙基)胺(6)的合成

氮气保护下，在洁净干燥的50 mL圆底烧瓶中加入3.5 g(0.019 mol)化合物(5)，2.19 g(0.019 mol)3,4-亚甲二氧基苯乙胺和20 mL甲醇，常温搅拌4 h，降温至0 ℃，分批加入1.44 g(0.038 mol)硼氢化钠，加完，0 ℃下搅拌，TLC(薄层色谱)监测反应.反应完毕，用2.5 M氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(3×5 mL)，无水硫酸镁干燥.过滤，减压浓缩溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，得产物4.46 g，白色粘稠液体，产率：70.5%.1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ 6.72 ～ 6.63 (m, 2H), 6.60 (d,J=7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.68 (d,J=5.1 Hz, 2H), 2.52 (dd,J=23.4 Hz,J=13.6 Hz,4H), 2.36～2.20 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.59 (d,J=6.2 Hz, 2H).

2 结果与讨论

在合成3-(4-羟基-1-环戊烯基)丙酸甲酯的过程中，发现硼烷和2-甲基-2丁烯的反应合成硼烷试剂时，在-20 ℃下加料比0 ℃加料时能大大提高3-(4-羟基-1-环戊烯基)丙酸甲酯的产率，由30%提升到87.5%.最终以较高收率完成了目标产物的合成，该目标产物的合成为开发一条新的三尖杉碱的合成路线奠定了基础.