云南省地中海贫血筛查方案成本-效益分析

贺 铭，胡 滔，张 杰

(1.昆明医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系，云南 昆明 650500；2.云南省第三人民医院检验科，云南 昆明 650011；3.昆明理工大学附属云南省第一人民医院医学遗传科云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，云南 昆明 650032)

地中海贫血(简称“地贫”)是一种常见的单基因遗传病，最常见地贫类型是α和β地贫。地贫广泛分布于中东、中亚、东南亚、非洲、地中海沿岸等地区。在我国地贫的分布呈现“南高北低”的趋势：以长江为界，主要分布于长江以南的省份，其中以广东、广西、贵州、云南、海南等省份为高发[1-5]。地贫是常染色体隐性遗传病，携带者之间婚配有1/4的概率生育重型或中间型地贫患儿(统称中重度地贫)。地贫是严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病，中重度地贫患儿可出现肝脾肿大、骨骼畸形、性发育迟缓、黄疸等症状，严重贫血的患儿不加以治疗，多于5岁内死亡；如果给予每3个月定期输血及祛铁治疗，则可以延长寿命至25岁，但也会因为体内过度铁负荷导致死亡。该遗传病不仅严重影响患儿健康，同时也给社会和家庭带来巨大的经济负担。中重度地贫患儿中有大约1/3的患儿是输血依赖的，目前除了骨髓移植外还没有广泛应用的治疗良方。大多数中重度地贫患儿，长期处于患病和亚健康状态，只能选择定期输血治疗并辅助对症处理。

云南省民族众多、地形多样，毗邻地贫高发的两广地区和东南亚地区。目前最新的地贫筛查策略是使用二代测序进行地贫基因筛查，本文将2016-2017年在云南省全省7个地州使用二代测序筛查地贫的方案进行卫生经济学分析和评价，为地贫高发地区的防控策略提供依据，同时估算其经济效益，评估在地贫高发地区进行二代测序地贫筛查工作的重要性和必要性。

1 材料与方法

1.1 研究对象及检测方法

育龄夫妇从计划生育到新生儿出生，大约需要1-2年的时间，本研究调查的时间是2016-2017年，故采用2018年出生人口的数量来做后续分析，云南省2018年全年出生人口63.5万人。二代测序方法筛查地贫，显示云南省全省范围内地贫携带率为9.7%[6]。本研究按云南省2018年婴儿人口出生数及携带者之间1/4生育中重度地贫患儿的概率，来计算2019年中重度地贫患儿出生人数。计算的方法为：中重度地贫患儿出生人数=年婴儿人口出生数×男方地贫携带率×女方地贫携带率×1/4。

1.2 二代测序方法筛查地贫策略

二代测序方法筛查地贫的检出率设定为100%，该方案的流程图见图1，简述如下：在孕前或早孕期，对女方或孕妇采血进行地贫基因突变的二代测序检测，检出女方或孕妇携带地贫基因突变时再召回其丈夫进行地贫基因检测，不携带地贫基因突变的女方或孕妇不必进一步检测其丈夫。若夫妇双方均为地贫携带者，则进行中孕期胎儿地贫产前诊断，若胎儿确诊为中重度地贫患儿，则建议终止妊娠，以避免中重度地贫患儿的出生。

图1 二代测序方法筛查地贫流程图

1.3 中重度地贫临床治疗分类

中重度地贫患儿的临床表现差异较大：(1)有1/3的患儿定期随访即可，预期寿命与正常人相似；(2)1/3的患儿需要每3个月定期输血及祛铁治疗，预期寿命为25岁，完全丧失劳动力；(3)1/3的患儿需要进行早期骨髓移植，预期寿命与正常人相似。中重度地贫患儿的智力与正常人接近，一般仅需要接受养育照顾，而不需要接受特殊教育。

1.4 开展地贫筛查的成本

本研究把经过筛查确诊中重度地贫患儿的相关费用作为筛查工作的成本，并假设未开展地贫筛查工作，将对可能出现的中重度地贫患儿进行治疗、照顾以及相关的费用作为筛查工作的效益。中重度地贫发病一般在患儿1岁以后，研究对象的新生儿预计会在2018年出生，故相关费用以1年后的2019年的费用水平计算。

地贫筛查工作的成本包括直接成本和间接成本。直接成本中的费用包括：二代测序地贫基因检测费用、胎儿地贫产前诊断确诊费，相关费用参考云南省医疗服务价格手册收费标准。间接成本包括父母误工费(参照云南省2019年平均工资标准)，就诊交通费参考第五次国家卫生服务总调查的结果[7](图2)。因中重度地贫胎儿建议终止妊娠，此处不存在后续的随访及治疗费用。

图2 地贫筛查的成本

1.5 开展地贫筛查和治疗的效益

地贫筛查工作的效益包括直接效益和间接效益。中重度地贫患儿的临床表现差异较大，定期随访不需治疗患儿、定期输血及祛铁治疗患儿及早期需要进行骨髓移植患儿各大约占1/3，各种患儿的治疗费用都不相同。定期随访不需治疗患儿不产生费用，本研究只列出两种需要治疗的方案来做统计分析。

直接效益包括：(1)定期输血及祛铁治疗患者(0～25岁)住院诊治费用参考三级甲等医院专科药物价格进行计算，市内交通费针对定期输血及祛铁治疗患者；(2)早期骨髓移植患儿治疗费用参考三级甲等医院专科药物价格进行计算，省内交通费针对早期骨髓移植患儿。间接效益：该项费用仅针对定期输血加祛铁治疗患者，另外两种情况(定期随访患者及早期骨髓移植患者)可以保留完整劳动力；中重度患儿丧失劳动能力损失和家庭成员损失按平均工资标准计算。养育照顾费用参考第五次国家卫生服务总调查的结果[8]。

图3 地贫筛查的效益

2 结果

2.1 云南省地贫流行情况

云南省地贫携带率为9.70%，按云南省2018年婴儿人口出生数为63.5万计算，根据我们的计算结果，理论上2019年出生的中重度地贫患儿会有1494人(63.5万人×9.70%×9.70%×25%=1494人)。

2.2 云南省全省范围内开展地贫筛查和治疗的成本

地贫筛查工作的成本包括直接成本和间接成本，直接成本中的费用包括：二代测序地贫基因检测费257元/人、胎儿地贫产前诊断确诊费(2636元/人，按夫妻两人9.7%的携带率计算，育龄人群中需要进行胎儿产前诊断的概率为0.95%，9.7%×9.7%=0.95%)。间接成本中父母误工费参照云南省2019年平均工资标准(5174.37元/月，以夫妇两人共误工10 d的费用1725元计算)，就诊交通费(省内交通费195元×2人×2趟=780元，针对夫妇两人到省城做胎儿地贫产前诊断)。按云南省2018年婴儿人口出生数为63.5万计算，云南省每年的孕龄人数为127万人，在云南省全省范围内开展地贫筛查和治疗的总成本为209,740，925元，详见表1。

表1 云南省全省范围内开展地贫筛查的总成本 元

注：孕龄女方做二代测序的费用=婴儿人口出生数×二代测序地贫基因检测费；携带者的丈夫做二代测序的费用=婴儿人口出生数×地贫携带率×二代测序地贫基因检测费；高危夫妇的胎儿产前诊断费=婴儿人口出生数×地贫携带率×地贫携带率×二代测序地贫基因检测费；高危夫妇就诊的误工费=婴儿人口出生数×地贫携带率×地贫携带率×省内交通费；高危夫妇就诊的交通费=婴儿人口出生数×地贫携带率×地贫携带率×误工10天的平均工资。

根据计算，筛查并确诊1例中重度地贫患儿的成本为132,878元，筛查费占总成本的98%，见表2。

表2 开展地贫筛查的成本 元/例

注：筛查出1例中重度地贫患儿的成本(元/例)=(总人数做二代测序的费用+携带者的丈夫来做二代测序的费用)/总人数，即(16,319.5万元+1582.9915万元)/1494 =119,829元。理论上每检出1例中重度地贫患儿，需要进行4例胎儿产前诊断，故胎儿产前诊断费用的计算为：2636元×4=10,544元。

2.3 云南省全省范围内开展地贫筛查和治疗的效益

直接效益中：(1)定期输血及祛铁治疗患者(0～25岁)住院诊治费用为36,331.2元/年，市内交通费为70元×2趟=140元，每隔3个月评价1次治疗效果；(2)早期骨髓移植患儿治疗费用为311,897元，省内交通费195元×2趟=390元，2岁内共13次。间接效益中的养育照顾费用按5387元/年计算。

在云南省内，(1)筛查发现并确诊治疗1例需要定期输血治疗的中重度患儿的效益为2,050,433(1/3的患儿需要每3个月定期输血及祛铁治疗，共498人)，其中直接效益1,056,955元，间接效益993,478元。(2)筛查发现并确诊治疗1例需要进行骨髓移植的中重度患儿的效益为327,741元(1/3的患儿需要进行骨髓移植，共498人)，其中直接效益327,741元，不产生间接效益，见表3。故此，在云南省全省范围内开展地贫筛查和治疗的总效益为1,184,330,652元(上述两项效益的合计×498人)。

表3 开展地贫筛查和治疗的效益 元/例

注：中重度地贫患儿的临床表现差异较大，可出现三种不同的治疗方案，定期随访患儿不产生治疗费用，治疗费用仅列出产生治疗费用的两种情况。定期输血及祛铁治疗费用(0-20岁)：年住院诊治费用×20；交通费：市内交通费×100；养育照顾：年养育照顾费用×25。完全丧失劳动力(18-25岁)产生的间接效益：7×12×5174.37=434,647元；家庭一成员损失50%收入产生的间接效益：18×12×50%×5174.37=558,831元。

从效益分析的角度来看，中重度地贫患儿进行定期输血治疗的费用远高于进行骨髓移植的费用(6.26∶1)，主要是因为定期输血产生的经济负担为慢性病长期的费用，产生了巨大的治疗费用、交通费用及间接费用等。

2.4 成本-效益分析

云南省全省范围内开展地贫筛查的成本-效益分析为1∶5.65，净效益为974,589,727元。该结果提示该项筛查工作每投入1元钱，可节省5.65元钱的后期投入，即1元钱带来的效益为5.65元。整个筛查工作的净效益超过9亿元，能为全省财政节省一笔巨大的开支。

3 讨论

3.1 地贫筛查二代测序技术有较好的筛查诊断有效性、卫生经济学价值

地贫的危害极大，从上世纪90年代后逐渐引起重视，部分欧洲国家如塞浦路斯，已经通过有效的地贫防控模式，获得了中重度地贫患儿“零出生”的完全防控模式[9]。重度地贫患儿缺乏有效治疗手段，整体的生存质量极差，绝大部分无法保证有效治疗，是我国南方地区健康事业面临的巨大难题。传统的地贫筛查模式是先做夫妇双方的血常规、血红蛋白电泳，即血液学筛查，筛查结果阳性者再接受相应的地贫基因诊断[10]。该种方法是从上世纪80年代开始实施的，存在检查准确率低下，耗时长，费用高等缺点。但是由于其对技术要求较低，在实验室里安置简单的仪器后即可开展检测，至今仍是各级医疗机构最主要的地贫检测方法。

二代测序技术是国际上最先进的基因诊断方法，基因测序为遗传病诊断的金标准，理论上此方法不存在假阳性。相较传统筛查方法，使用二代测序具有很好的性价比。本研究证明了应用二代测序技术直接地贫基因筛查和诊断的有效性和卫生经济学价值，其成本-效益比为1∶5.65，若在云南省全部推广，一年能产生9.7亿元的效益。目前常规开展的苯丙酮尿症筛查的成本效益在1∶2.5～1∶8.3之间，甲状腺功能减退筛查的成本效益在1∶6.7～1∶12.22之间[11，12]；相较而言，地贫筛查也能获得较好的成本效益，能够对中重度地贫患儿的出生进行经济有效的防控，值得进一步的推广应用。

3.2 云南省地贫筛查工作尚处试点阶段

自上世纪80年代以来，在我国南方已有许多机构对地贫的流行情况、临床诊治及成本效益进行了研究。2012年国家计生卫生委在南方10个地贫高发省份启动实施地中海贫血防控试点项目，为试点地区新婚和计划怀孕夫妇免费提供地贫筛查、基因检测和产前诊断等服务，支持建设标准化、规范化地贫筛查实验室和产前诊断实验室。目前，省级范围内全部实施地贫防控的只有广西壮族自治区，其他省份都只是局部区域试点防控。云南省现已在德宏、西双版纳、临沧、文山及普洱等地进行育龄人群的地贫防控试点项目，由省级医疗单位指导各地规范建设地贫筛查、基因检测和产前诊断实验室，健全地贫防控服务体系，提升地贫防控能力，减轻群众疾病负担。

4 建议

地贫在云南极为高发，在云南进行地贫筛查防控具有较好的成本效益。为扩大地贫筛查覆盖范围，推广最新的技术方法，可有以下几种方式进行进一步的探索尝试：一是继续进行全省范围内更为细致的地贫流行病学调查，为精准防控提供数据支撑，同时也可以把技术方法推广到各级医疗机构。二是把地贫筛查纳入到社会保障支付体系，按照各个地区的经济发展水平设立支付标准。三是设立各种治疗援助基金，鼓励相关的基础及临床研究，提高治疗的普及性。

本研究初步分析了云南省地中海贫血筛查的成本效益，为以后在该地区开展地贫防控提供了有益的资料。今后在云南省应进一步实行孕龄人群地贫筛查，做好遗传咨询，避免严重地中海贫血患儿出生，提高出生人口素质，减少出生缺陷，进一步推动云南省卫生事业和谐发展。