抗γ-氨基丁酸B受体脑炎临床特征及预后分析

董敏睿 陈立杰

抗γ-氨基丁酸B(GABAB)受体脑炎发病率低，仅占自身免疫脑炎(autoimmune encephalitis，AE)的5%，和大多AE类似，癫痫发作、认知障碍、精神行为异常、自主神经功能障碍等是抗GABAB受体脑炎常见临床表现。抗GABAB受体脑炎与肿瘤关系密切，以小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)最常见，早期免疫调节和原发肿瘤的治疗可明显改善疾病预后。通过收集我院收治的12例抗GABAB受体脑炎患者临床资料，并通过电话对其进行随访，总结该疾病特点，为疾病诊疗提供思路和方法。

1 对象和方法

1.1 观察对象2015年2月至2018年8月在郑州大学第一附属医院用免疫荧光法检测抗GABAB受体抗体阳性的AE患者12例。所有患者均符合2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[1]：(1)急性或亚急性起病(<3个月)；(2)临床表现为精神行为异常，认知障碍、癫痫发作等边缘系统的症状；(3)有以下一个或多个辅助检查或合并相关肿瘤：1)脑脊液白细胞或淋巴细胞升高；2)头颅MRI可见边缘系统单侧或双侧T2或Flair高信号；3)脑电图异常；(4)血(和)或脑脊液抗GABAB受体抗体阳性；(5)排除外伤、感染、肿瘤、中毒、代谢等疾病。

1.2 方法回顾性收集患者临床表现、实验室及影像学检查结果、治疗转归及预后情况。患者电话随访至2019年6月。

用改良Rankin量表(mRS量表)评估患者免疫治疗后的神经功能恢复情况，mRS评分≥2分代表部分缓解，mRS评分<2分代表完全缓解。

2 结果

2.1 临床特点12例患者中男女各6例，平均发病年龄58岁，病程2～26 d(平均14 d)。既往有吸烟史4例；发病前有感染史3例。12例患者均以癫痫发作为首发症状，均表现为全面强直-阵挛性发作；其他临床表现包括认知障碍10例(83.3%)、精神行为异常7例(58.3%)、意识障碍5例(41.7%)、低通气4例(33.3%)、头痛3例(25.0%)、发热3例(25.0%)、睡眠障碍2例(16.7%)、头晕1例、幻听1例、不自主运动1例、听力下降1例(表1)。12例中7例因意识障碍、心肌梗死、呼吸衰竭、癫痫持续状态等转至重症监护室(ICU)治疗。

2.1 实验室检查12例患者中6例合并其他自身免疫抗体，其中合并抗甲状腺相关抗体阳性3例、抗核抗体阳性1例、抗Ro52弱阳性1例及抗Amphiphsin抗体阳性1例。所有患者均行腰穿查脑脊液，其中压力升高4例(正常参考值范围80～180 mmH20)，白细胞升高9例〔正常参考值范围(0～5)×106/L〕，淋巴细胞比例升高11例(正常参考值范围<70%)，蛋白升高5例(正常参考值范围0～450 mg/L)，均无特异性表现(表2)。所有患者脑脊液抗GABAB受体抗体滴度均为1∶3.2，患者3和患者7同时检测血清，均阳性，滴度为1∶32。

2.2 影像学检查所有患者发病初期头颅MRI均未见异常。入院后10例患者复查头颅MRI，其中7例异常，均表现为T2和Flair高信号，6例累及海马，2例累及颞叶，1例累及额叶和岛叶(表2)。患者8以“发作性意识丧失15 d，反应迟钝6 d”为主诉入院，其头颅MRI示双侧海马及右侧颞叶T2、Flair均呈高信号(图1)。

2.3 脑电图12例中仅3例患者行常规脑电图检查(患者8、9和10)，均表现为弥散性慢波活动。

2.4 肿瘤筛查所有患者入院后均进行肿瘤筛查，3例合并肺癌(患者1、2和3)，其中2例病理证实SCLC(患者1和3)，具体见表2。

首次住院过程中未发现肿瘤的患者中，8例出院后定期复查胸部CT(患者9因病情好转未复查)，其中3例(患者5、6和8)胸部CT发现肺占位，活检均证实SCLC，2例肺结节较第1次无明显变化(患者7和12)，3例正常(患者4、10和11)。

表1 12例抗GABAB受体脑炎患者临床表现

注：+：有—；无；GABAB：γ-氨基丁酸B，表1～3同。

2.5 治疗及转归具体见表3。所有患者入院后均给予免疫治疗，激素使用方法为起始静脉滴注甲泼尼龙1g，剂量每3天减半，减至60 mg改为泼尼松口服，随后逐渐减量停用；丙种球蛋白使用方法为静脉滴注0.4 g/(kg·d)，连续使用5 d；12例患者中，其中9例采用激素联合丙种球蛋白治疗，3例仅单用激素治疗；例5联合应用免疫抑制剂硫唑嘌呤，例2联合化疗药物进行抗肿瘤治疗。急性期给予免疫治疗后，8例完全缓解，4例部分缓解。

对11例患者进行随访(例6在11个月后失访)，中位随访18个月，其中5例预后良好，6例死亡(中位生存期5.5个月)。

图 1 患者8头颅MRI示双侧海马T2(A)、Flair(B)及右侧颞叶T2(C)、Flair(D)均呈高信号

表2 12例抗GABAB受体脑炎患者脑脊液及影像学表现

患者脑脊液压力(mmH2O)白细胞(×106/L)淋巴细胞(%)蛋白(mg/L)头颅MRI病灶部位入院胸部CT1250677—双侧海马右上肺阻性肺不张2—2886——右肺门占位32002886691未做右肺门占位4————双侧海马—5—2274—左侧额叶、右侧岛叶—6——77640未做—7——78546—右肺上叶结节;肺间质纤维化8—5881494双侧海马、右侧颞叶双肺炎性反应9—7792498双侧海马双肺炎性反应10—1879—左侧海马双肺炎性反应11460686—左侧海马、双侧颞叶双肺炎性反应,双下肺膨胀不全双肺下叶膨胀不全12210 3480——双肺结节

注：—：正常

表3 12例抗GABAB受体脑炎患者治疗及转归情况

注：激素：使用方法为起始静脉滴注甲泼尼龙1 g/d，剂量每3 d减半，减至60 mg/d时改为泼尼松口服，逐渐减量停用；IVIG：静脉用丙种球蛋白； AEDS：抗癫痫药物；LEV：左乙拉西坦； VPA：丙戊酸；OXC：奥卡西平；mRS：改良Rankin量表；—：无；a：患者6随访11个月后失访

3 讨论

3.1 临床特点GABAB受体属于G蛋白耦联受体，由B1和B2两个亚基组成，广泛分布在丘脑、小脑以及海马等部位，GABA与GABAB1受体结合，使其构象发生改变，抑制神经元的活动。基因敲除GABAB受体的小鼠会出现癫痫、学习和记忆障碍、精神行为异常等[2-3]。癫痫发作是抗GABAB受体脑炎早期一个突出的临床特征，单独的抗癫痫药物治疗通常不能控制其发作[4]，大约64.3%会发展为癫痫持续状态，这可能与免疫反应引起大脑皮层，尤其是海马的硬化有关[5]。与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎和抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)抗体脑炎相比，抗GABAB受体脑炎更易发展为难治性癫痫[6]。本研究中，所有患者均出现癫痫发作，且以全面强直-阵挛性发作最多见，因此癫痫发作可作为抗GABAB受体脑炎最突出的临床表现。4例在入院前给予抗癫痫药物，均未控制发作。因此对于新发，尤其是抗癫痫药物治疗无效的顽固性癫痫发作，应想到抗GABAB受体脑炎可能。

3.2 实验室及影像学检查研究表明，大约7%～40%可合并其他自身免疫性抗体阳性，其中包括GAD抗体、Hu抗体、抗甲状腺抗体、SOX抗体等[7]。本研究中有6例患者合并其他自身抗体，其中1例因合并抗甲状腺抗体阳性，最初被误诊为桥本脑病，因此对于合并其他自身抗体阳性者并不能排除抗GABAB受体脑炎。有研究表明，合并其他副肿瘤综合征的抗体可能与潜在的肿瘤密切相关[8]。在本研究中，患者8合并抗Amphiphsin抗体，病理证实为SCLC，提示抗Amphiphsin抗体可能与SCLC相关。

研究表明，抗GABAB受体脑炎急性期仅有50%的患者头颅MRI异常，以颞叶和海马最易累及，多表现为T2/Flair高信号，磁共振波谱分析可见NAA减少和乳酸峰升高[9]；SPECT显示在GABA受体分布较多区域如额、顶叶、颞叶、丘脑以及小脑出现低灌注，而皮质运动区则呈高灌注，给予免疫治疗后，这些低灌注也随之改善；PET-CT可见颞叶内侧的高代谢和皮层低代谢[10-11]。和既往研究相似，本研究也发现海马和颞叶是抗GABAB受体脑炎最常见受累部位。本研究中，所有患者在疾病初期MRI均未见异常，10例患者入院后复查头颅MRI，有7例(58.3%)发现异常，因此对于疾病初期MRI无异常发现者，并不能排除抗GABAB受体脑炎，而及时复查MRI和借助其他检查方法不但可以为疾病的诊断提供线索，而且可以了解疾病恢复情况。

抗GABAB受体脑炎脑电图检查通常无特异性发现，78%的患者脑电图检查可发现异常，主要以弥漫性或局灶性的慢波多见，部分可见癫痫活动[4-5]，本研究中，3例行常规脑电图检查，均表现为弥散性的慢波活动；和其他研究一样，本研究也发现，抗GABAB受体脑炎脑脊液常规检查无特异性表现，可见脑脊液压力、白细胞、蛋白等不同程度升高[3]。

3.3 治疗及转归既往研究显示，抗GABAB受体脑炎急性期60%～70%经免疫治疗后可达到部分或完全缓解。一线治疗用药主要包括糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换，二线治疗主要包括利妥昔单抗、环磷酰胺等，对于一线治疗不敏感者，可考虑应用二线药物。合并肿瘤者，抗肿瘤的治疗能够明显改善疾病预后[11-12]。和既往研究结果相似，本组所有患者入院后给予免疫治疗后，均达到部分或完全缓解。研究发现，合并副肿瘤综合征的患者病情进展缓慢、预后良好，2年的生存率可达到74.7%，其原因可能是免疫治疗有利于肿瘤细胞的清除，而且副肿瘤综合征相关的神经系统表现可以尽早发现和治疗肿瘤，从而改善疾病预后[4]。本研究中，3例患者入院后发现合并肺癌，其中1例经规律化疗预后良好，余2例未行抗肿瘤治疗者，均死于肺癌进展。由此可见，抗肿瘤的治疗对疾病的预后也很重要。此外，de Bruijn等[13]研究发现，缓解期应用抗癫痫药物可减少癫痫发作，81%需要使用2种AEDs控制发作。本研究中大部分患者在出院后需要使用2种AEDs控制发作，这与de Bruijn等的研究相似。在本研究中，有2例患者在随访中出现复发，这表明抗GABAB受体脑炎并非单向病程，也可出现复发。

现有研究表明，大约50%抗GABAB受体脑炎患者伴发肿瘤，其中约90%为SCLC，胸腺癌、乳腺癌等其他肿瘤也有报道[11]。本研究中也发现，抗GABAB受体脑炎容易合并SCLC。与其他自身免疫性脑炎相比，抗GABAB受体脑炎预后不良，大多死于肺癌进展，中位生存约1.2年[12]。本组6例死亡患者中，3例均死于肺癌进展，这与既往报道相似。肺间质纤维化合并肺癌的患者，以鳞癌多见，感染可导致肺间质纤维化急性加重，且疾病总体预后极差，50%的患者可在短期内死亡[14]。本研究中，例7胸部CT提示肺结节合并肺间质纤维化，虽然给予免疫治疗后脑炎症状好转，但该患者3个月后因感染导致肺间质纤维化加重而死亡，遗憾的是本例患者未行病理检查明确肺部结节的性质。在抗GABAB受体脑炎中，未合并肿瘤的患者预后更好，这类患者以青年女性为主，可合并其他自身免疫抗体阳性，例如抗NMDAR抗体、抗GAD抗体[12]。本研究中，3例肿瘤筛查阴性的患者均为女性，平均年龄43.3岁，均预后良好。有学者提出，对于首次发病肿瘤筛查阴性的患者建议3～6个月后复查，随后每半年复查1次，至少持续4年[15]。本研究中，7例首次肿瘤筛查阴性者，3例随访证实为SCLC(平均19个月)，因此对于首次发病肿瘤筛查阴性者，在疾病缓解期，应重视重视肿瘤的筛查，以便早期治疗，改善疾病预后。

综上，癫痫发作是抗GABAB受体脑炎最突出的临床表现，急性期给予免疫治疗后，大部患者病情均缓解，但是疾病总体预后差，大多死于肺癌进展；抗GABAB受体脑炎与SCLC关系密切，对于首次肿瘤筛查阴性者，疾病后期应重视肿瘤的筛查。虽然已经对抗GABAB受体脑炎有了一些认识，但仍有许多问题需要未来通过进一步研究明确，如脑炎的发生是否会促进肺癌进展、何种免疫治疗疗效更好、抗癫痫药物治疗需要维持多久、常用改善认知障碍的药物是否对AE所致的认知障碍有效等。