早期气管镜检查在重型肝炎患者肝移植术后肺部感染中的价值

钱永兵 张灏旻 秦娟秀 邓羽霄 申 川 韩龙志 陈小松 夏 强

各种病因导致的重型肝炎是中国肝移植治疗中面临的难治疾病之一，疾病早期以严重乏力、消化道症状、大量腹水、黄疸、凝血功能紊乱为主要临床表现，多由病毒、药物、乙醇、手术等原因引起[1]。随着疾病的进展会出现多器官系统并发症，如肝肾综合征、肝肺综合征、严重出血倾向、难以纠正的血电解质紊乱及肝性脑病等，易引起患者免疫功能紊乱，极易并发感染并加重病情，临床治疗较为棘手，肝移植围手术期的死亡风险较大[2]。肺部是肝移植术后常见感染部位，发生率为5%～38%，延长气管插管时间的死亡率高达25.3%～73.3%[3]。对于重型肝炎患者，肝移植术前合并感染的风险显著增加，术后应用免疫抑制剂同时快速明确病原体并给予合适的抗感染治疗，将有助于患者平稳渡过肝移植围手术期感染的难关。

在重型肝炎患者肝移植术后，常规行无创性检查如降钙素原、1-3-β葡聚糖试验、C-反应蛋白等炎性反应指标的检测，而经气管吸痰培养或涂片等可能无法早期诊断。因此，本研究主要探讨在重型肝炎患者肝移植术后早期经气管插管行支气管镜下支气管肺泡灌洗(BAL)液病原微生物检查的诊断价值及术后早期行支气管镜检查的安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年9月至2018年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院接受成人肝移植的503例患者，纳入其中19例术后早期(术后24 h内)行气管镜检查的重型肝炎患者。本研究中重型肝炎患者的病因分布为：乙型肝炎15例，药物性肝炎1例，自身免疫性肝炎1例，原发性胆汁性胆管炎1例，肝豆状核变性1例。

1.2 术后抗生素预防及抗排斥方案

本研究中重型肝炎患者肝移植术后应用广谱抗生素预防方案，疗程为5～7 d；若能明确病原体，则根据药物敏感试验结果选择敏感抗生素。肝移植受者抗排斥治疗方案为：术中及术后第4天应用巴利昔单抗20 mg诱导，术后应用他克莫司(术后第5天开始，目标浓度8～10 ng/mL)+麦考酚钠(每日720 mg)+甲强龙(术后第1天120 mg，第2天80 mg，第3天40 mg，第4天起15～20 mg维持)抗排斥治疗；当患者合并淋巴细胞计数低下、重度感染及肾功能损伤时，延迟使用他克莫司[4-5]。

1.3 经气管插管气管镜检查流程

重型肝炎患者肝移植术前合并凝血功能异常、Ⅱ期以上肝性脑病，术中易出现失血多、输血量大、血流动力学不稳定等情况，因此术后气管插管通常早期(术后24 h内)无法拔除。经术前CT和术后床边胸片评估，对有肺不张、肺部阴影、渗出等表现的患者，术后24 h内经气管插管行支气管镜下BAL，病变局限者灌洗病变段，病变弥漫者灌洗右肺中叶或左上叶舌段。基于寻找病原体的目的，同时要防止感染扩散，本研究中应用常温灭菌的0.9%氯化钠溶液60 mL，每次灌洗20 mL[6]。BAL液检查包含一般细菌、真菌及抗酸杆菌涂片、培养以及结核杆菌DNA定量检测，同时送检气管内吸痰(ETA)标本。

1.4 BAL的并发症

目前认为BAL是一种相对安全的检查方法，在熟练操作和准确评估的情况下较少发生严重并发症。常见并发症包括[6]：(1)支气管痉挛或哮喘发作；(2)气道黏膜损伤及出血；(3)心律失常，常与患者基础心脏疾病相关；(4)BAL后数小时出现寒战、发热，多为吸收热，需排除感染扩散的可能；(5)BAL后肺野影像学检查可见短暂的磨玻璃影，偶可发生肺不张；(6)术中氧饱和度一过性下降；(7)气胸，较少见。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 临床特征

本研究共纳入19例肝移植术后行支气管镜下BAL的患者，肝移植术后早期行气管镜检查率为3.8%(19/503)。19例患者中男性16例，女性3例，年龄21～67岁，平均年龄(45.8±13.2)岁。患者移植前病情均较重，终末期肝病模型(MELD)评分为13～40分，平均MELD评分为(20.3±7.1)分。血型分布为：A型6例、B型5例、O型6例、AB型2例。移植术中平均出血量为(1 200±1 195)mL，平均输注红细胞(6.2±6.6)单位，平均输注血浆(563±601)mL。患者术前病情危重，术后入重症监护室，通常无法即刻拔除气管插管，平均机械通气时间(2.3±1.8)d，平均监护室停留时间(6.4±7.6)d，平均总住院时间(28.7±28.5)d。有5例患者死于术后严重肺部感染。

2.2 床边气管镜下检查结果

本研究患者的气管镜下主要表现为：分泌物增多12例，黏膜充血水肿8例，黏膜白斑4例。

2.3 病原学培养结果

7例患者通过气管镜下BAL及病原学培养获得了明确的病原体，病原体分离率达36.8%，值得注意的是，其中4例BAL阳性ETA阴性，3例BAL和ETA均阳性。仅1例BAL阴性ETA阳性。病原菌谱为革兰阴性菌5例，包括肺炎克雷白杆菌、蒙太利假单胞菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，且均为多重耐药菌。真菌感染3例，其中2例为白色念珠菌，1例为烟曲霉。在4例BAL阳性而ETA阴性患者中，蒙太利假单胞菌、阴沟肠杆菌、白色念珠菌、烟曲霉感染各1例，明确病原体后调整了抗生素方案，其中2例预后良好，1例烟曲霉感染患者因神经系统侵犯而死亡，另1例在术后第29天死于肺部感染合并上消化道大出血。另有3例死亡患者的培养结果分别为BAL呈肺炎克雷白杆菌和绿脓杆菌阳性，ETA呈肺炎克雷白杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌阳性，均死于严重肺部感染。

2.4 不同BAL和ETA病原学培养结果组的临床结局

19例患者中，BAL和ETA均阴性11例、BAL阳性ETA阴性4例、BAL阴性ETA阳性1例、BAL和ETA均阳性3例。比较分析BAL和ETA均阴性组(n=11)与BAL和(或)ETA阳性组(n=8)，两组的年龄、术前MELD评分、术中出血量和输血量、机械通气时间及总住院时间的差异均无统计学意义(P均>0.05)，但BAL和(或)ETA阳性组的监护室停留时间显著长于BAL和ETA均阴性组(P<0.05)，且前者的死亡率也显著升高(P<0.05)，见表1。本研究中所有患者均未在操作中发生严重意外情况，且无操作相关的并发症发生，亦无感染播散发生。

表1 不同BAL与ETA病原学培养结果组的临床特征及预后比较

3 讨论

细菌感染是慢性病毒性肝炎急性加重的主要诱因之一，是慢加急性肝衰竭的独立危险因素，其与严重全身炎性反应、疾病恶化及高死亡率明确相关，早期不恰当的抗生素选择导致90 d内死亡率显著升高[7]。本研究回顾性纳入19例重型肝炎经肝移植治疗的患者作为研究对象，有8例术后发生肺部感染，其中5例死亡，死亡率高达62.5%。欧洲慢性肝衰竭研究协会前瞻性研究显示，37%慢加急性肝衰竭患者入院初始诊断合并细菌感染，在随后的4周随访过程中，又有46%患者发生细菌感染，2%患者发生真菌感染；相应的，肝硬化失代偿患者的细菌感染率分别为25%和18%[7]。南昌大学的一项研究提示慢性乙型重型肝炎患者的医院感染发生率高达59.8%，腹腔感染发生率最高(53.2%)，其次为肺部感染(20.7%)；感染菌株分布为：革兰阴性菌占53.5%，真菌占23.6%，革兰阳性菌占22.9%[8]。器官移植术后是否发生严重感染主要取决于患者的流行病学暴露和免疫抑制状态。重型肝炎患者接受肝移植手术后，术前潜在感染、手术打击、大剂量激素及抗排斥药物的应用使得感染的风险大大增加，其中肺部是肝移植术后主要的感染部位，发生率约为23%[9]，早期针对性应用敏感抗生素将大大提高疗效。

在19例重型肝炎肝移植受者中，术后转入监护病房后24 h内经支气管镜行BAL，病原学培养结果显示4例患者BAL阳性而ETA阴性，为尽早应用敏感抗生素抗感染治疗提供了依据，获得了良好的预后。土耳其安卡拉大学的一项研究显示，对39例肝或肾移植受者行支气管镜下BAL，诊断阳性率为36%，主要病原体为结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、白色念珠菌及烟曲霉等，结果显示气管镜下BAL检查使结核杆菌和真菌的检出率更高[10]。天津市第一中心医院的一项研究报道，在对117例可疑肺部感染的肝或肾移植受者的气管镜检查中发现，63例(53.8%)获得了明确的病原学诊断，机会性感染是最常见的病因(占88.9%)，病原体包括肺孢子菌、巨细胞病毒、结核杆菌等；25.9%患者为细菌性感染，主要为革兰阴性菌[11]。本研究主要针对于肝移植术后早期肺部感染的高风险重型肝炎患者，故病原学培养结果主要为革兰阴性耐药菌及真菌，而机会性感染较少见。总之，早期行BAL液检查，以达到早期诊断、早期治疗的目的，可减少抗生素滥用，从而改善预后。

本研究中19例患者行支气管镜下BAL操作中均未出现严重意外情况，且无操作相关的并发症发生，亦未出现肺部感染病灶播散。因此，对于肝移植术后可疑肺部感染的患者，早期支气管镜下BAL的安全性较好。本研究亦存在局限性，BAL液培养阳性者需与细菌或真菌定植相鉴别，需结合临床症状和实验室检查，气管镜操作可能引起局部感染扩散而加重感染。