巴戟天寡糖胶囊治疗抑郁症的Meta 分析

邓小娟敖素华

（1.西南医科大学中西医结合学院，四川 泸州 646000；2.四川省人民医院门诊部，四川 成都 610000；3.西南医科大学附属中医医院呼吸内科，四川 泸州 646000）

抑郁症是一种对患者健康生活威胁极大、致残率极高的情绪障碍，好发于各年龄段，WHO 预测到2020 年其将成为非正常死亡和致残的第二大非器质性疾病［1-2］。巴戟天为茜草科植物巴戟天Morinda officinalisHow.的根，主产于我国广东、广西、福建、江西、四川等地，全年均可采挖，炮制方法多样，可晒、可蒸、可炒，《神农本草经》 中记载它可“主大风邪气，阳痿不起，强筋骨，安五脏，补中，增志，益气”；《本草备要》 云其能“补肾益精，治五劳七伤，辛温散风湿，治风湿脚气水肿”［3］，其主要成分为糖类（寡糖、多糖）、环烯醚萜苷、黄酮、氨基酸等，还含有少量蒽醌类和维生素C［4-6］，其中糖类成分含有量接近50%，并以寡糖类物质为主［7-8］。

大量研究表明，巴戟天寡糖除了具有提高痴呆模型SD大鼠（或小鼠）学习记忆能力、促进血管生成、改善生殖等功效外［9-12］，在影响抑郁模型大鼠海马神经细胞再生及神经元生长、改善抑郁症状方面也有显著作用［13-16］。多项临床试验证实它具有较好的抗抑郁作用［17-18］，但患者一般为长期或终生服药，因此既要考虑药物疗效，也要优化其成本以减轻经济负担。鉴于此，本研究对近年来有关巴戟天寡糖胶囊治疗抑郁症的随机对照试验进行Meta 分析，以期得出更合理的用药方案供临床参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验，限盲（是否揭盲不限），语种不限。

1.1.2 研究对象 符合西医诊断标准ICD-10［19］和（或）中医辨证分型中医肾虚证诊断标准［20-21］的成人抑郁症患者（年龄≥18 岁），且入组患者符合方案数据集人群（PPS）。

1.1.3 干预措施 试验组口服巴戟天寡糖胶囊（国药准字号Z20120013）150 mg/次 或300 mg/次，每 天2 次，即300 mg/d或600 mg/d；对照组口服氟西汀片（国药准字号H20055976）10 mg/次或20 mg/次，每天2 次，即20 mg/d或40 mg/d，2 组疗程为6～8 周。

1.1.4 结局指标 ①HAMD-17 量表评分［1］；②中医证候量化评分（肾虚证）［20-21］；③HAMD 疗效评价［22］（治愈率）；④中医证候疗效评价［20-21］（治愈率）；⑤与药物相关的不良反应发生率。

1.2 排除标准 （1）文献综述；（2）统计指标或统计方法不一致；（3）有严重自杀倾向者；（4）双向障碍或继发其他精神疾病者；（5）回顾性研究文献；（6）无有效数据可供分析。

1.3 文献检索 检索中国知网（CNKI）、万方医学网、维普中文期刊全文数据库、中国硕/博学位论文数据库以及部分外文数据库，如PubMed、Embase（via EBSCO）中有关巴戟天寡糖胶囊与氟西汀对照治疗抑郁症的临床随机对照试验，再辅以相关网站、图书，检索时限至2018 年6 月；以抗抑郁、抑郁症、巴戟天寡糖、氟西汀、随机对照试验或临床分析及对应的英文单词作为检索主题词。检索策略采取主题词与自由词相结合，并默认扩展检索结果。

1.4 文献筛选与数据提取 2 名研究人员根据纳入、排除标准独立评阅文献题目、摘要、全文，并分别提取有效数据及文献方法学质量评价，若遇分歧则2 人协商解决。重复报道文献数据以质量优先原则入组分析［22］。

1.5 文献质量评价 通过Cochrane 系统评价手册5.1.0 中的随机对照试验偏倚风险评估工具［23］，对纳入文献进行方法学质量评价。依次对入组文献涉及的6 项条目（随机序列、分配隐藏、盲法、结果数据的完整度、选择性报道偏倚风险、其他偏倚）逐一进行三级风险评估（低、不清楚、高），低偏倚风险说明文献数据可信度高，结果分析可靠。

1.6 统计学分析 通过RevMan 5.0 软件对各效应指标进行Meta 分析，以比值比（RR）（计数资料）或均数差（MD）（计量资料）及其95%CI 为疗效和安全性指标的统计量。通过Q检验对文献进行异质性评估，P≥0.05 或I2≤50%为研究具有同质性，各研究可合并分析，采用固定效用模型分析；P＜0.05 或I2＞50% 为研究具有异质性，采用随机效应模型分析。通过漏斗图评估各效应量的发表偏倚风险情况。

2 结果

2.1 文献检索 结果见图1。

2.2 文献特征

图1 文献检索流程

2.2.1 基本信息 根据纳入、排除标准，共纳入5 项研究［24-28］，均为随机、双盲、双模拟平行对照试验，语种均为中文，其基本信息齐全，年龄、性别、病程、HAMD-17量表基础评分、中医证候（肾虚证）量化基础评分及疗程等基线均衡，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 纳入研究基本信息（）

注：①为治疗周期末HAMD-17 量表评分，②为治疗周期末中医证候（肾虚证）量化评分，③为HAMD 疗效评价（治愈率），④为中医证候（肾虚证）疗效评价（治愈率），⑤为与药物相关的不良反应发生率。

2.2.2 质量评价 依次对“2.2.1”项下研究进行评估，发现除了文献［27］中不完整结果数据评估报告项下显示高偏倚风险外，其他条目评估均未显示，见图2。

2.3 Meta 分析

2.3.1 疗效

2.3.1.1 HAMD-17 量表评分 纳入4 项研究［24-25，27-28］，入组患者1 002 例；异质性检验为非同质（I2=79%），故采用随机效应模型分析，发现2 组比较差异无统计学意义［P＞0.05，MD=-1.16，95%CI（-2.56～0.24）］。见图3。

2.3.1.2 中医证候（肾虚证）量化评分 纳入4 项研究［24-25，27-28］，入组患者828 例；异质性检验为非同质（I2=77%），故采用随机效应模型分析，发现2 组比较差异无统计学意义 ［P＞0.05，MD=-0.39，95% CI（-2.11～1.34）］。见图4。

2.3.1.3 HAMD 疗效评价（治愈率）纳入5 项研究［24-28］，入组患者1 055 例；异质性检验满足同质性（I2=0），故采用固定效用模型分析，发现2 组比较差异无统计学意义［P＞0.05，OR=1.00，95%CI（0.76～1.32）］。见图5。

2.3.1.4 中医证候（肾虚证）疗效评价（治愈率）纳入4 项研究［25-28］，入组患者995 例；异质性检验满足同质性（I2=0），故采用固定效用模型分析，发现2 组比较差异无统计学意义 ［P＞0.05，OR=1.21，95% CI（0.84～1.74）］。见图6。

2.3.2 安全性 纳入5 项研究［24-28］，入组患者1 055 例，2 组（巴戟天寡糖胶囊vs氟西汀片）中不良反应＞5%的总不良反应发生率为18.2%vs21.6%，包括腹泻（15.4%vs18.2%）、失眠（10.3%vs8.9%）、乏力（32.6%vs44.7%）、恶心（5.5%vs7.3%）、头晕（27.7%vs21.8%）、嗜睡（18.9%vs16.2%）、白细胞减少（4.7%vs2.9%）；异质性检验（I2=29%）满足同质性，故采用固定效用模型分析，发现2 组比较差异无统计学意义［P＞0.05，OR=0.84，95%CI（0.61～1.16）］。见图7。

图2 纳入研究质量评价

图3 HAMD-17 量表评分Meta 分析

图4 中医证候（肾虚证）量化评分Meta 分析

图5 HAMD 疗效评价（治愈率）Meta 分析

图6 中医证候（肾虚证）疗效评价（治愈率）Meta 分析

2.4 发表偏倚分析 对上述4 项疗效指标与1 项安全性指标分别绘制漏斗图，结果见图8。由图可知，各指标效应量估计值的研究散点均落于漏斗图内，散点大部分分布在漏斗图顶部，而且向中心线集中呈对称分布，仅少数项偏离（图8E），表明受发表偏倚影响较小，但各指标95%CI 检验精度均不高，仍需校正，结果判定尚需谨慎。

图7 不良反应发生率Meta 分析

图8 各指标发表偏倚评估

3 讨论

本研究采用Meta 分析对同质性良好的多篇随机、双盲对照试验进行了合并分析，可弥补单一临床试验中受试患者代表性不足、样本量较少、区域与种族差异等不利因素，对客观反映巴戟天寡糖胶囊临床疗效具有重要意义，为该制剂临床应用提供科学的循证参考。疗效评估方面，症状评分量表采用临床常用的汉密尔顿抑郁量表（17 项条目）和中医证候（肾虚证）量表；安全性方面，对不良反应＞5%的临床症状（腹泻、失眠、乏力、恶心、头晕、嗜睡、白细胞减少）进行独立的合并分析，发现巴戟天寡糖胶囊在症状改善、治愈率方面的临床表现与传统西药氟西汀相比相当，不良反应发生率无显著差异，患者耐受性良好。

目前，巴戟天寡糖治疗抑郁症的作用机制尚无定论，动物实验显示它可能通过某个调控神经营养信号传导通路、调节突触可塑性来发挥抗抑郁作用［29］，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑郁剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等西药比较，它在安全性方面可能有更出色的表现。研究表明，长期服用抗精神病或抗抑郁西药是致使患者锥体外系症状加重或迟发型运动障碍的主要诱因［30-33］，而巴戟天寡糖临床耐受性试验未显示上述症状［34］，而且具有改善免疫功能、抗衰老、抗氧化等功效［35］。长期服用抗抑郁西药是造成患者性功能下降的单因素风险［36］，而关于巴戟天寡糖的动物实验显示它可能为促进雄性小鼠生精作用的主要物质［37］，故在长期受西药不良反应限制而暂缓或中断治疗的患者中可考虑将其作为首选药物。

本研究虽然严格按照系统评价制定手册筛选文献，但在确保文献入组质量良好的同时仅纳入5 项高质量研究，其发表偏倚风险良好，校正度可调校范围可靠。但仍存在不足之处，具体为（1）受实验设计等因素影响，受试者不够全面；（2）文献收集可能存在漏检情况；（3）文献选择偏倚风险的产生无法避免；（4）受发表因素影响，部分文献阴性结果无法获取，故今后需严格设计的多中心临床试验予以验证。