线粒体神经胃肠型脑肌病1例报告并文献复习

张小伟， 卢丽君， 杨 珍， 李新明， 邓幼清， 吴华东

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy,ME)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷导致的线粒体结构和功能障碍，使ATP生成不足而引起的中枢神经系统和肌肉疾病。线粒体遗传病是近40多年来发现的一个新疾病体系，该组疾病临床表现复杂多样，确诊率不高，容易误诊，现报道1例临床罕见的特殊类型的线粒体脑肌病-线粒体神经胃肠型脑肌病，并复习文献，以提高诊断准确率，减少误诊。

1 病例资料

患者，男性，33岁，农民，因上睑下垂、全身乏力5 y余，加重1 y半入我院神经内科。患者缘于5 y前无明显诱因开始出现上睑下垂、全身乏力，易疲劳，能独立行走，能上楼梯，伴有记忆力减退，近记忆力差为主，无意识障碍、头痛、头晕；无恶心、呕吐；无胸闷、胸痛；无肢体麻木、无明显肌肉萎缩等不适，未予重视。近1 y半感上述症状加重，尚能平稳行走，能上楼梯，但行走较前迟缓，且反应迟钝，有腹泻，约6次/d，多则每天10余次，有时解黄色水样便，体重下降约10 Kg，无肢体抽搐、肌肉疼痛，无小便障碍等，曾于半年前在当地县人民医院诊治，诊断为“胃肠功能紊乱”，后感症状持续存在，且渐加重，活动后明显。既往3岁时曾有白喉病史，治疗后好转。5岁～8岁发热时有抽搐病史，抽搐时有眼球上翻、牙关紧闭，持续5～6 min后可自行缓解，1 y发作1～2次。否认药物及毒物嗜好史。否认有遗传病家族史，家族成员无类似症状。入院查体：体型呈无力型(见图1)，营养不良，心肺腹未见明显异常。神经系统查体：神清，构音欠清，右利手，记忆力、计算力、理解力减退，双眼睑下垂，两侧瞳孔等大等圆，直径约3.5 mm，对光反射灵敏，双眼球上下左右运动均受限(水平运动受限明显)，无眼球震颤，两侧额纹对称，双侧鼻唇沟等深，口角无歪斜；双耳听力粗测正常，两侧软腭上抬可，咽反射存在，洼田饮水试验正常，伸舌居中，四肢肌力5-级，双侧肢体肌张力正常；双侧指鼻试验及跟膝胫试验笨拙，闭目难立征正常；感觉检查正常；四肢腱反射对称减弱，病理征未引出；脑膜刺激征阴性。疲劳试验阳性。辅助检查：血常规、尿液分析、大便分析+潜血、凝血功能、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB、电解质、肝肾功能、血糖、糖化血红蛋白、甲五联、梅毒螺旋体抗体、人类免疫缺陷病毒抗体均正常。肿瘤标志物检测(男):细胞角蛋白19片段测定:4.56 ng/ml(0.1～3.3 ng/ml)，余指标正常。血脂:载脂蛋白A1:198.5 mg/dl(107～177 mg/dl)、载脂蛋白B:43.7 mg/dl(60～138 mg/dl)、甘油三酯:0.52 mmol/L(0.56～1.70 mmol/L)，余指标正常。大便培养+真菌培养:未见明显异常。静息状态血乳酸3.2 mmol/L、平路步行5 min后血乳酸4.3 mmol/L、上下楼5 min后血乳酸5.0 mmol/L(0.7～2.1 mmol/L)。头部MRI平扫未见明显异常(见图2)。头部磁共振波谱(MRS)：未见明显异常乳酸(Lac)峰(见图3)。肌电图:广泛神经源性损害。重复电刺激：斜方肌高频刺激见递减现象，眼轮匝肌、小指展肌刺激未见递减现象。脑干听觉诱发电位：双侧听觉通路传导正常。眼底照相：双眼底未见明显异常。动态脑电图：异常脑电图(双侧前额部痫样放电)。日常生活能力量表测定：功能有一定程度的下降。简易智力状态检查量表测定：有痴呆表现。长谷川痴呆量表测定：可能有痴呆。心电图：窦性心律，偶发房早。肌肉(左肱二头肌)活检：HE染色见肌纤维大小轻度不等，可见较多小圆纤维和角形纤维，轻度核内移、肌分裂，并可见散在空泡肌纤维，空泡较大，分布于肌纤维膜下，未见镶边空泡(RV)，未见明显坏死及再生纤维，未见明显炎性细胞浸润，肌内衣、肌束衣轻度增生(见图4～图6)；Gomori染色见大量不整红边纤维(RRF)(见图7、8)；ORO染色见较多脂滴明显增多肌纤维(见图9)；PAS染色见糖原明显增多肌纤维(见图10)；NADH染色见明显深染肌纤维(见图11)；肌纤维内及血管周围未见明显CD8阳性、CD68阳性细胞浸润，符合线粒体病的肌肉病理改变。结合病史及病理结果，诊断线粒体神经胃肠型脑肌病，给予复合维生素B、辅酶Q1O及左卡尼汀口服，经治疗10 d患者解大便次数减少， 其它症状无明显改善，带口服药出院。

图1 患者体型瘦长

图2 患者头部MRI T2序列和FLAIR序列均未见异常信号改变

图3 患者头部MRS成像未见异常乳酸(Lac)峰

图4 HE染色×200;图5 HE染色×400;图6 HE染色×400

图7 Gomori染色×400;图8 Gomori染色×400

图9 ORO染色×200;图10 PAS染色×400;图11 NADH染色×400

2 讨 论

线粒体脑肌病是一种母系遗传的代谢性疾病，因线粒体结构和功能异常所致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。Cohen等[1]根据该病的临床表现、病理特点将线粒体脑肌病分为7个亚型，也有文献报道各亚型的症状可彼此重叠[2]。

线粒体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)在1976年由Okamura等[3]首次报道，该疾病发病罕见，国内报道次数极少，该疾病从婴儿到中年均可发病，多数患者在青少年或成年早期起病。许二赫等[4，5]在国内首次报道MNGIE并系统回顾该疾病多表现为胃肠运动障碍及恶病质、眼肌麻痹、周围神经损害、脑白质病变以及其它症状,如听力异常、自主神经功能紊乱、贫血、身材矮小等5种类型。此外，屈雪萍等[6]表明MELAS在实验室检查中多出现血乳酸运动试验和丙酮酸水平升高；头部MRI可表现为“花边征”或“飘带征”。肌肉活检可见破碎红纤维(RRF)、SDH染色增强的纤维或线粒体超微结构异常。

mtDNA基因检测可表现为A3243G、T3271C、A3252G位点基因突变，其他MELAS的点突变还包括tRNAVal、tRNAPhe、tRNALy、tRNAHis等。MNGIE目前尚无统一的诊断标准，多从患者的特征性临床表现及神经电生理表现下临床诊断，基因检测有助于该疾病诊断。本病例患者虽未做基因检测，但符合该疾病的特征性临床表现及神经电生理表现。目前本病尚无有效的治疗手段，以支持治疗为主。有文献报道，辅酶Q、维生素B2可能有效，建议避免极端环境、过量运动、以及服用影响线粒体功能的药物等[7]。

综上所述，线粒体神经胃肠型脑肌病因发病罕见，表现复杂多样，故临床上极易误诊、漏诊。通过本例MNGIE的诊治经过及文献复习希望能加深临床医师对MELAS的认识。