交泰丸加减联合乌灵胶囊治疗失眠伴焦虑状态的临床研究

徐薇薇，吴 爽，周冬蕊，陈丹丹，刘蕊嘉，朱陵群

失眠是一种常见的睡眠障碍性疾病，主要表现为频繁而持续的入睡困难和(或)睡眠维持困难或早醒，导致病人睡眠感不满意，其可孤立存在，也可与精神障碍、躯体疾病或物质滥用共病，多伴有觉醒时日间功能损害[1]。长期失眠的病人往往伴有焦虑，而失眠也是焦虑病人最常见的临床症状。一项调查发现，门诊失眠症病人焦虑发生率为53.0%[2]。失眠是焦虑症、抑郁症、酗酒等疾病发病的重要预测因素[3]。有研究显示，与非失眠症病人相比，失眠症病人发生焦虑症的风险更高，而具有焦虑症状的病人失眠复发率也显著高于非焦虑症病人[4]。有研究表明对焦虑的治疗可以有效改善共病失眠症状，但是对睡眠时间方面可能无效，因此，对两者进行共同干预非常必要[5]。本研究应用交泰丸加减联合乌灵胶囊治疗失眠伴焦虑状态，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年9月—2018年9月于北京中医药大学东直门医院脑病科门诊、北京市怀柔安佳医院精神科门诊就诊的失眠病人62例，随机分为治疗组与对照组。治疗组31例，其中男14例，女17例；年龄30～68(48.52±9.77)岁；对照组31例，其中男12例，女19例；年龄41～73(52.87±8.47)岁。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①年龄25～75岁；②符合睡眠障碍国际分类第三版(ICSD-3)失眠症的诊断标准；③符合《中医内科常见病诊疗指南》中“不寐”诊断标准，且辨证为心肾不交证；④匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)测评总分≥7分；⑤焦虑自评量表(SAS)评分≥50分，但尚未达到焦虑症的诊断标准；⑥自愿加入并签订知情同意书者。

1.3 排除标准 ①最近1个月内使用过抗抑郁、抗精神分裂症、抗焦虑等精神药物者；②合并其他系统严重疾病者；③哺乳期、妊娠期妇女；④对苯二氮卓类药物过敏及对中草药过敏的病人。

1.4 脱落或剔除标准 ①未按要求服药，影响疗效评价；②资料不全影响最终疗效与安全性判断者；③试验期间同时使用其他同类药物，或参加其他临床观察者；④病人自然失访，无法继续跟踪随访者。

1.5 方法

1.5.1 对照组 睡前30 min服用艾司唑仑片1 mg，如睡眠无明显改善则增加剂量到2 mg。

1.5.2 治疗组 服用中药颗粒交泰丸加减，药物组成：黄连6 g，肉桂3 g，炒酸枣仁20 g，首乌藤30 g。若抑郁明显者，加柴胡15 g、合欢皮12 g；若易怒、易惊明显者，加生龙骨30 g、生牡蛎30 g；若口干、口苦明显者，加炒栀子12 g、天花粉12 g；若潮热盗汗明显者，加知母10 g、熟地15 g。200 mL温水冲服，早晚各1次。同时服用乌灵胶囊(浙江佐力药业股份有限公司)，每次3粒(0.99 g)，每日3次。治疗组与对照组服药疗程均为28 d。

1.6 观察指标 ①采用PSQI问卷对病人的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7 项进行评分，每项分为 0分、1分、2分、3 分，最高得分21分，得分越高，表示睡眠质量越差；②采用 SAS 量表对病人焦虑症状进行评分，SAS 量表包括20个项目，每个项目得分1～4 分，总计80分，将所得总分×1.25 得到标准分；③根据《中药新药临床研究指导原则》拟定中医证候积分量表，评估病人中医证候改善程度；④观察两组病人服药期间的不良反应。分别于入组当天、治疗第14天、第28天进行上述量表评估并记录。

1.7 临床疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》失眠症疗效标准进行临床疗效评价。痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间6 h以上，睡眠深沉，醒后精力充沛；显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：症状减轻，睡眠时间增加不足3 h；无效：治疗后睡眠无明显改善。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较 治疗前，两组PSQI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第14天、第28天，两组PSQI评分均较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗第14天，治疗组PSQI评分改善程度与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第28天，治疗组PSQI评分改善程度与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后PSQI评分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.2 两组治疗前后SAS评分比较 治疗前，两组SAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第14天、第28天，两组SAS评分均较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗第14天、第28天，治疗组SAS评分改善程度与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SAS评分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 治疗前，两组中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第14天、第28天，两组中医证候积分均较治疗前明显改善(P<0.05)；治疗第28天，治疗组中医证候积分改善程度与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较(±s) 单位：分

与本组治疗前比较，①P<0.05。

2.4 临床疗效 治疗组总有效率为83.9%，对照组为74.2%，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较

与对照组比较，①P>0.05。

2.5 不良反应 两组病人均于治疗28 d后检查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图，未发现异常。

3 讨 论

失眠在中医学中归属于“不寐”范畴，病因主要包括外邪侵袭、情志失调、病后体虚、劳逸失度、饮食不节等[6]，病机以阴阳失交、营卫失和、脏腑失衡为主。其证型较为复杂，韩铁军等[7]通过对失眠的证型标准进行研究，认为失眠证型主要包括阴虚火旺型、心脾两虚型、肝郁化火型、痰热内扰型、心胆气虚型及混合证型等。失眠病位主要在心，与肝肾关系密切。心与肾之间的阴阳、水火、精神动态平衡失调，可表现为肾阴亏于下而心火亢于上的阴虚火旺，或肾阳虚与心阳虚互为因果的心肾阳虚，或肾精与心神失调、精亏神逸，此即为心肾不交型失眠。

交泰丸最初来源于《韩氏医通》，但其中并未提及交泰丸之名，清代王世雄在《四科简要》中首次提道：“生川连五钱，肉桂心五分，研细，白蜜丸，空心淡盐汤下，治心肾不交，怔忡无寐，名交泰丸”。尽管交泰丸治疗心肾不交型失眠广为熟知，但心肾不交本身需根据阴阳虚实分为多种类型，如“心火旺、肾阴虚”“心火旺、肾阳虚”“心气虚、肾阴虚”“心气虚、肾阳虚”等，各个类型所用治法方药有所差别，如黄连阿胶汤主要针对以心火旺、肾阴虚为主的心肾不交型失眠[8]，天王补心丹主要用于心气虚、肾阴虚之心肾不交型失眠。而交泰丸则主要适用于心火旺、肾阳虚之心肾不交型失眠。方中黄连苦寒，入心经，降心火；肉桂辛热，入肾经，暖水脏，寒热并用，水火既济，君相归位，心神安定。失眠的发病机制众多，其中下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal-axis，HPA)轴的过度活跃被认为是引起失眠的重要生理学基础，有研究表明应用交泰丸干预3 d后即可以使失眠大鼠HPA轴活跃度显著下降，其机制可能是通过DNA去甲基化以及组蛋白乙酰化等表观遗传修饰恢复机体的内稳态，进而调节HPA轴激素水平治疗心肾不交型失眠[9]。亦有研究显示,交泰丸能够通过干预机体神经递质和肠道菌群代谢紊乱对失眠起干预作用[10]。本研究根据临床经验在交泰丸原方基础上加炒酸枣仁、首乌藤养心安神；若抑郁明显者，加柴胡、合欢皮疏肝解郁；若易怒、易惊明显者，加生龙骨、生牡蛎重镇潜阳；若口干、口苦明显者，加炒栀子、天花粉清热生津；若潮热盗汗明显者，加知母、熟地滋阴降火。

乌灵胶囊中所含成分乌灵菌是真菌乌灵参经深层发酵而得到的菌丝体干燥粉末，其内含腺苷、多糖、甾醇类及氨基酸等，有研究表明，乌灵菌粉可能增加中枢内的谷氨酸(GIu)、γ氨基丁酸(GABA)含量，进而达到镇静作用[11]，临床可用于治疗失眠、焦虑、抑郁、神经官能症等。邢效如等[12]应用乌灵胶囊联合帕罗西汀等其他抗焦虑抑郁药物治疗广泛性焦虑障碍，效果显著。李剑虹[13]应用乌灵胶囊合并度洛西汀治疗焦虑障碍，结果显示，两者联用比单用度洛西汀治疗起效快。亦有用乌灵胶囊和艾司唑仑分别治疗失眠，结果表明两者均能改善失眠病人的症状，提高病人睡眠质量，降低PSQI评分，且乌灵胶囊总体治疗效果不劣于艾司唑仑，不良反应少，安全性高[14]。本研究采用交泰丸与乌灵胶囊联合治疗失眠伴焦虑状态，与艾司唑仑比较，其SAS评分得到明显改善。治疗第14天，两组PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能和乌灵胶囊与中药起效较慢有关[15]。艾司唑仑是一种常用的苯二氮卓类镇静催眠药，其对失眠的治疗效果是公认的，缺点在于其易形成依赖及次晨清醒后宿醉反应等副作用[16]；治疗第28天，治疗组PSQI评分改善程度优于对照组(P<0.05)，提示在临床应用时，需适当延长乌灵胶囊与交泰丸的用药疗程。

交泰丸加减联合乌灵胶囊治疗失眠伴焦虑状态与单用艾司唑仑相比，临床疗效未见显著差异，但PSQI、SAS评分、中医证候积分的改善程度均较艾司唑仑更明显。