利伐沙班治疗急性冠脉综合征合并糖尿病患者的疗效及安全性

王秀艳 王立波 石 晶 徐宗云

(佳木斯大学附属第一医院1 心内一科，2 教务科，黑龙江省佳木斯市 154002，电子邮箱：15694549959@163.com)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是由于动脉粥样硬化斑块破裂或脱落，诱发血管痉挛和血栓形成，使得冠状动脉严重狭窄甚至闭塞，血流急剧减少或中断，最终导致心肌缺血坏死的一组临床综合征[1]。该病具有发病急、病情重、致死和致残率高等特点，已成为危害人类健康的重大疾病[2]。近年来，随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的广泛开展，大部分ACS患者在发病后获得了及时有效的治疗，极大地改善了患者的预后。然而，ACS患者在PCI术后1 年内和5年后，发生缺血事件的风险仍高达10%和24%～31%[3]。临床研究发现，纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)和超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)均为ACS过程中的一种急性时相蛋白，前者作为血栓主要组成成分，参与了整个凝血过程，后者通过与钙离子结合，激活补体系统，参与炎症反应[4-5]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，不仅能阻断凝血途径，抑制血栓形成，还具有抗炎作用，已成为近年来心血管领域的研究热点[6]。本研究探讨利伐沙班治疗ACS合并糖尿病患者的临床疗效及安全性，为利伐沙班的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年4月至2019年5月在我院心内科住院治疗的100例ACS合并糖尿病患者作为研究对象，ACS诊断标准符合美国心脏病学会和心脏协会制定的标准[7]。糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织推荐的诊断标准：(1)具有典型症状，且空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验中服糖后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L，必须另选一天重复检测，或再行口服葡萄糖耐量试验，仍达上述标准者可以确诊。纳入标准：(1)符合上述诊断标准者；(2)入院前未使用任何抗凝药物。排除标准：(1)入院前已使用抗凝药物治疗者；(2)中重度贫血或血小板计数<100×109个/L，伴有凝血功能障碍或出血性疾病者；(3)伴有出血倾向，血压高于180/110 mmHg且尚未得到有效控制者；(4)既往有消化性溃疡、主动脉夹层、脑出血、脑血管畸形、颅内肿瘤，近30 d内有消化道出血、严重创伤或手术史，近3个月内有脑梗死病史等患者；(5)单侧或双侧肾动脉狭窄，肌酐清除率<15 mL/min者；(6)伴有心功能Ⅳ级，支气管哮喘，中重度肝功能不全，多脏器功能衰竭，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，妊娠及哺乳期妇女；(7)对依诺肝素或利伐沙班过敏者。按照随机数字表法将患者分为对照组和观察组，各50例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会通过，符合伦理学标准，并已取得所有研究对象知情同意。

表1 两组患者基线资料的比较

组别n三酰甘油(x±s,mmol/L) 总胆固醇(x±s,mmol/L) 低密度脂蛋白(x±s,mmol/L) 糖化血红蛋白(x±s,%) 血小板计数(x±s,×1012/L) 对照组502.36±1.125.13±1.472.61±0.697.72±1.34 177.80±47.84观察组502.32±1.32 4.84±1.622.71±1.097.39±1.32168.04±54.05 χ2t值0.1660.962 -0.596 1.259 0.956P值0.8680.3390.5530.2110.341

1.2 治疗方法 所有患者均给予双联抗血小板、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、他汀类、硝酸酯类等药物治疗。在此基础上，对照组给予皮下注射依诺肝素[赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字：H20150060]，每次剂量为1 mg/kg，2次/d；观察组给予口服利伐沙班(德国拜耳先灵制药公司，国药准字：H20100464)2.5 mg/次，2次/d。两组患者总疗程均为7 d。

1.3 观察指标 (1)FIB和hs-CRP水平：于治疗前、治疗后3 d、7 d和30 d采集两组患者空腹外周静脉血5 mL，采用Clauss法，应用Sysmex CA7000全自动血凝分析仪(日本Sysmex公司)及原厂配套凝固法试剂(凝血酶试剂盒批号：538070；佛罗那巴比妥缓冲液批号：547033)测定FIB水平；采用酶联免疫比浊法，应用Olympus AU5400全自动生化分析仪(日本Olympus公司)及日本积水医疗株式会社提供的免疫比浊法试剂(CRP缓冲液批号：483882；CRP乳胶液批号：483899)测定hs-CRP水平。(2)不良心血管事件：记录治疗后30 d内两组患者主要不良心血管事件发生情况，包括心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常、死亡。(3)出血情况：记录治疗后30 d内两组患者出血情况，包括颅内出血、腹腔出血、咯血、呕血、牙龈出血、鼻腔出血、皮肤黏膜出血、尿血、便血等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析比较；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后FIB和hs-CRP水平比较 两组患者FIB和hs-CRP水平差异均有统计学意义(F组间=16.222，P组间<0.001)，其中治疗后7 d、30 d观察组FIB和hs-CRP水平均低于对照组(均P<0.05)；两组患者FIB和hs-CRP水平均有随时间变化的趋势(F时间=472.911，P时间<0.001)，分组与时间有交互作用(F交互=5.880，P交互=0.001)，见表2。

表2 两组患者治疗前后FIB和hs-CRP水平比较(x±s)

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组患者治疗后主要不良心血管事件和出血事件发生率比较 治疗后30 d内，观察组心绞痛发生率低于对照组(P<0.05)，但两组主要不良心血管事件总发生率差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者均未出现颅内出血、腹腔出血、咯血、呕血、尿血>3+、便血>3+等严重出血事件，两组出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，主要出血事件为牙龈出血、鼻腔出血、皮肤黏膜出血、尿血<3+、便血<3+等。见表3。

表3 两组患者治疗后主要不良心血管事件和出血事件的比较[n(%)]

注：*为Fisher确切概率法。

3 讨 论

利伐沙班是一种具有高度特异性的凝血因子抑制剂，在无抗凝血酶Ⅲ的参与下即可直接拮抗Xa因子，给药后2～4 h达到峰值，且不受地高辛或非甾体消炎药的影响，具有起效快、稳定性和生物利用度高、无须长期监测凝血功能等优点[8]。目前该药已获得欧洲药监局批准应用于ACS的治疗，而在2012年和2015年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)指南中也提到，对于具有高缺血风险和低出血风险的ACS人群，可以考虑给予口服利伐沙班2.5 mg/次，2次/d(Ⅱb,B)治疗[9-10]。

ACS是临床上常见的危重疾病，其病理基础为动脉粥样硬化斑块破裂，使内皮下胶原暴露，激活血小板，促进血小板的黏附和聚集，同时释放组织因子，激活体内凝血途径，促进血栓形成[11]。FIB是由肝脏合成的一种凝血因子，为纤维蛋白的前体，由αA、βB和γ链构成，其在凝血酶作用下切去血纤肽A和B转变为纤维蛋白单体，后者通过相互交联网罗大量红细胞和血小板，从而形成血栓[12]。研究发现，与正常人相比，ACS患者体内FIB水平明显升高，提示FIB水平与ACS发病密切相关[13]。本研究结果显示，治疗7 d和30 d时，观察组患者FIB水平均低于对照组(均P<0.05)，提示对于ACS合并糖尿病患者，利伐沙班抗凝效果优于依诺肝素。

炎症反应是ACS发病的重要环节，而hs-CRP作为炎症反应的敏感标志物，不仅能够诱导炎症细胞趋化、黏附和聚集，还可以促进炎症因子大量释放，放大炎症反应，最终破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性导致血栓形成[14]。另一方面，在ACS急性期hs-CRP可以启动外源性凝血途径，促进局部血栓的形成[15]。本研究结果显示，治疗7 d和30 d时，观察组患者hs-CRP水平均低于对照组(均P<0.05)，提示利伐沙班能够降低ACS合并糖尿病患者体内hs-CRP的水平，减轻局部炎症反应，抑制血栓形成。还有研究显示，FIB和hs-CRP在ACS急性期表达增加，且其升高水平与不良心血管事件的发生密切相关，可以作为预测疾病预后的独立因素[13，16-18]。本研究结果显示，观察组心绞痛发生率低于对照组(P<0.05)，提示利伐沙班在改善ACS合并糖尿病患者心绞痛方面疗效优于依诺肝素，其原因可能是利伐沙班可以更好地降低FIB和hs-CRP的水平，从而降低心绞痛的发生率。

与单纯ACS患者相比，ACS合并糖尿病患者的血管病变发生率远高于无糖尿病患者，且血管病变程度更为严重，在抗凝治疗过程中具有更高的出血风险。因此，在使用抗凝药物降低主要不良心血管事件发生率的同时，需考虑药物可能引起的出血风险。本研究发现，与依诺肝素相比，给予ESC指南推荐的利伐沙班剂量治疗，并不增加ACS合并糖尿病患者的出血风险(P>0.05)，表明利伐沙班治疗ACS合并糖尿病安全性较高。

综上所述，在常规治疗基础上口服利伐沙班，可以有效地降低ACS合并糖尿病患者FIB及hs-CRP水平，减少患者心绞痛的发生率，且不会增加出血风险，疗效明确，安全性高。但本研究样本量小，随访时间短，无法完全排除受试者的混杂因素对观察结果的影响，相关结论还需多中心、大样本量的长时间观察研究验证。