碱性磷酸酶与冠心病及冠状动脉病变范围的相关性

吴玉芳 张春容

(1 重庆医科大学第五临床学院，重庆市 402160，电子邮箱：wyfang606@163.com；2 重庆医科大学附属永川医院急诊医学科，重庆市 402160)

在我国，冠心病的患病率和死亡率呈持续上升趋势[1]，成为威胁居民健康的重大疾病之一。寻找冠心病发病的危险因素，有利于开展冠心病一级预防和二级预防。既往研究认为冠心病发病的危险因素有年龄、性别、吸烟、血脂、血压、血糖等[2-3]。近年来，部分研究表明碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)与冠心病发病具有一定的关系，是冠心病发病的可疑危险因素[4]。因此，本文探讨ALP与冠心病及冠状动脉病变范围的相关性。

1 资料和方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年6月至2019年3月于重庆医科大学附属永川医院心血管内科住院并行冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)检查的294例患者的临床资料。其中，男性171例，女性123例，年龄34～88(66.11±11.39)岁。纳入标准：因典型心绞痛、心电图ST-T动态改变等临床高度怀疑冠心病需完善CAG检查；完善血脂、ALP检查。排除标准：合并急慢性肝胆疾病、代谢性疾病、骨骼疾病、应激状态(严重感染、创伤)、肿瘤性疾病、其他类型心脏病(先天性心脏病、风湿性心脏病、扩张性心肌病、心脏瓣膜病)、陈旧性心肌梗死、冠状动脉支架置入术后者；临床资料、实验室检验结果或CAG资料不全者。本研究已通过医院相关伦理委员会批准且入选者均签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史，其中吸烟的定义参照1997年世界卫生组织标准，即一生中连续或累计吸烟6个月或以上。

1.3 血生化指标的检测 所有研究对象均于入院后立即采集空腹静脉血2 mL，使用日本日立7600-210全自动生化分析仪，采用酶法检测ALP、总胆固醇、三酰甘油、 LDL-C。

1.4 冠心病及其病变范围的诊断 所有研究对象均行CAG检查，由两位取得心血管疾病介入诊疗医师资质的心血管内科医生采用目测法评估冠状动脉狭窄程度，两位医生意见不一致时由第3名医生做出分析。左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉其中一支及以上血管狭窄大于50%则诊断为冠心病(冠心病组)，并记录具体病变范围，否则定义为非冠心病(非冠心病组)。冠心病组根据CAG结果提示的冠状动脉病变范围分为单支病变组、多支病变组两个亚组，单支病变定义为左前降支、回旋支、右冠状动脉中的一支血管狭窄≥50%，多支病变定义为两支及以上血管狭窄≥50%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料采用[M(P25，P75)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用二元Logistic回归方程分析相关指标与冠心病的关系；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析ALP预测冠心病的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 冠心病组与非冠心病组的临床资料比较 在294例临床高度怀疑冠心病的患者中，共217例诊断为冠心病，其余77例为非冠心病(56例诊断为冠状动脉粥样硬化、21例诊断为心脏X综合征)。冠心病组男性、吸烟、合并糖尿病的患者比例以及ALP、LDL-C水平均高于非冠心病组(均P<0.05)，而两组年龄、合并高血压的患者比例以及总胆固醇、三酰甘油水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 Logistic回归分析 以冠心病为因变量，以2.1中有统计学意义的指标作为自变量，采用进入法进行二元Logistic回归分析，变量赋值情况见表2。其中 以294例患者的ALP平均值(78.16 U/L)为分界，将ALP<78.16 U/L记为低ALP水平，ALP≥78.16 U/L记为高ALP水平；根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[5]，将LDL-C<2.6 mmol/L定义为LDL-C正常，LDL-C≥2.6 mmol/L为异常。结果显示，在临床高度怀疑为冠心病的患者中，ALP水平升高、合并糖尿病、吸烟、LDL-C水平异常是临床高度怀疑冠心病患者诊断为冠心病的危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值表

表3 临床高度怀疑冠心病患者诊断为冠心病的多因素Logistic回归分析结果

2.3 ROC曲线分析 ALP预测冠心病的曲线下面积为0.659(P<0.001)，ALP取值为77.5 U/L时，预测冠心病的效能最高，其特异度为0.701，灵敏度为0.548，见图1。

图1 ALP预测冠心病的ROC曲线

2.4 ALP与冠心病患者冠状动脉病变范围的关系 在217例冠心病患者中，单支病变组82例与多支病变组135例。多支病变组ALP、总胆固醇、LDL-C水平均高于单支病变组(均P<0.05)，但两组患者的性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、三酰甘油水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

以冠心病病变范围为因变量(单支病变=0，多支病变=1)，以表4中有统计学意义的指标为自变量，进行二元Logistic回归分析。其中根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[5]，将总胆固醇<5.2 mmol/L定义为正常水平，总胆固醇≥5.2 mmol/L定义为水平升高(赋值：否=0，是=1)，其余变量赋值情况与表2一致。结果显示，ALP、LDL-C水平是冠心病患者冠状动脉病变范围的影响因素(均P<0.05)，见表5。

表4 冠心病亚组临床资料比较

表5 冠心病患者冠状动脉病变范围多因素Logistic回归分析

3 讨 论

关于冠状动脉粥样硬化的发病机制，有脂肪浸润学说、血栓形成与血小板聚集学说、内皮损伤反应学说、平滑肌细胞克隆学说等，而最近有学者提出了血管钙化学说[6]。此外，Panh等[7]、Sheen等[8]在小鼠实验中发现血管钙化的发生早于脂质沉积，并为脂质沉积提供条件。

ALP是肝脏、肠道等产生的一种可以催化磷酸基团反应的酶，既往其主要用于肝胆疾病、代谢性疾病、骨骼疾病的诊断与鉴别诊断。近年来，有学者发现ALP水平升高可能促进了血管钙化，并与动脉粥样硬化斑块的形成有关[9]。无机焦磷酸盐是羟基磷灰石晶体生长的抑制剂，也是一种潜在的局部和循环血管钙化抑制剂，ALP的催化活性使无机焦磷酸盐失活，导致血管平滑肌细胞的软骨转化和血管钙化[10]。还有研究表明，高脂饮食后机体ALP水平升高，而ALP可能还同时参与脂质吸收[11]；此外，血清ALP水平越高，血管内皮功能紊乱的风险越高[12]。上述研究表明ALP可通过影响脂质吸收、血管钙化、血管内皮功能紊乱等方式引起冠状动脉钙化，从而导致冠心病的发生。此外，有条件敲除小鼠模型实验结果显示，使用ALP抑制剂可以延长小鼠寿命[8]。而临床研究亦表明，ALP还与冠心病患者预后有关，是预测冠心病患者预后的有效指标[13-15]。

本研究结果显示，在临床高度怀疑冠心病的患者中，冠心病组的ALP水平高于非冠心病组，且ALP水平升高是冠心病发病的危险因素(P<0.05)，这与既往研究结果[4,16-17]相似。此外，ROC曲线分析显示， ALP预测冠心病的曲线下面积为0.659(P<0.001)。这均提示，在临床高度怀疑冠心病患者中，血清ALP水平可用于预测冠心病，其特异度较高，但灵敏度较低。为进一步探索ALP与冠状动脉病变范围的关系，对冠心病组进行亚组分析，结果显示冠心病患者中，多支病变组ALP水平高于单支病变组，血清ALP水平是冠状动脉病变范围的影响因素(P<0.05)。这表明，ALP还可用于评估冠心病患者冠状动脉病变累及范围，ALP值越大，冠状动脉病变多支累及的可能性越大，这可能与ALP存在于人类心脏组织的小血管和微血管中有关[11]。

但本研究系回顾性研究，在进行分组时将冠状动脉狭窄程度小于50%的研究对象归为非冠心病组，讨论冠心病组与非冠心病组之间的关系，对狭窄程度小于50%的这部分研究对象研究不足。同时，ALP预测冠心病的灵敏度较低，仍需扩大样本进一步研究。此外，本研究仅收集某一时刻患者的ALP值，缺乏长期动态的观察，未测定血清ALP的具体亚型，需进一步研究验证。

综上所述，在临床高度怀疑冠心病患者中，ALP水平较高者患冠心病的可能性大，且ALP水平有助于评估冠心病患者的病变范围。将来或可通过使用ALP抑制剂、激活无机焦磷酸盐的代谢途径来降低ALP水平、减少血管钙化，从而降低冠心病的发病率。