基于静电纺丝法构建用于药物可控释放的醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯纳米材料的研究

2020-05-08刘梦竹郝学艳陶俊逸王永鹏

吉林化工学院学报 2020年3期

刘梦竹，郝学艳**，孙伟**，陶俊逸，王永鹏*

(1.吉林化工学院材料科学与工程学院，吉林吉林 132022；2.吉林石化公司有机合成厂，吉林吉林 132022)

基于胃和肠道各自环境中pH值存在的差异，设计一种pH控制的药物释放载体十分必要.HPMCAS是一种新型的纤维素类肠溶材料[1]，具有良好的生物相容性、pH敏感性、无毒且成本低廉，源自天然[2-3].它只在pH值为5.5～7.1的缓冲溶液中溶解速度快[4]，因而易实现肠道靶向给药.采用HPMCAS纳米纤维作为载体材料包覆药物[5]，药物可随HPMCAS的溶解被缓慢释放[6]，且纤维素类材料自身有益肠道健康，因此其在药物缓释方面的应用研究有很大优势.

从病理学角度分析，药物和包裹药物的胶囊尺寸越小，药物越易被人体吸收，药物和载体的比表面积越大，药物的分解速率越大.然而在目前研究中，pH敏感材料或被制作成胶囊和颗粒，或被制备成水凝胶，尺寸较大[7-9].当药物负载在比表面积较大的载体上时，药物不易被吸收且会降低分解速率.因此，制备出具有较大比表面积同时能够实现可控药物释放的载体是亟需解决的问题.静电纺丝作为一种可以直接制备直径为5～500 nm纤维的方法[10]，越来越受到人们的关注，它是利用电场力对聚合物溶液或熔体进行纺丝的过程[11].与普通微粒相比，聚合物纳米纤维作为药物传递和控释的载体，具有以下优点：体积微小、比表面积大[12]，能穿过组织间隙；药物负载在聚合物中，稳定性相对提高；纤维直径小、孔隙率大，药物易释放，增大吸收效率；易实现靶向和定位给药，提高药物利用率.由此可见，用静电纺丝方法制得的纳米纤维是一种良好的药物载体.因此，利用静电纺丝法制备HPMCAS微纳米纤维将实现比表面积大、粒径小、pH敏感等优点的集成化，以建立适用于肠道靶向治疗的缓控释体系.然而，静电纺丝的过程参数对纤维直径、形貌均有较大影响[13-14]，从而影响其性能.因此，为了获得具有良好形貌、直径均一、比表面积大的纤维支架，对过程控制参数进行研究是非常必要的.然而，据我们所知，关于优化制备HPMCAS微纳米纤维方面的报道十分有限.

利用静电纺丝法制备 HPMCAS纳米纤维，通过对过程控制参数(如溶剂比、外加电压、收集器距离、溶液浓度(质量分数/wt))的研究对比，获得最佳工艺参数，并制备出形貌良好、分布均匀、直径较小的HPMCAS纳米纤维.本实验将为HPMCAS作为智能pH控制药物缓释/控释材料提供理论和实验基础.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS，AS-MG，3cP)，购自日本信越工业化学株式会社；二氯甲烷、甲醇为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司.

直流高压稳压电源(天津东文高压电源厂，DW-P303-5AC)；JSM-6700F型扫描电子显微镜(SEM，Japan SHIMDZU SSX-550)；Image J软件.

1.2 HPMCAS微纳米纤维的制备及其控制过程设计

表1 静电纺丝实验设计(水平与变量)

表2 正交实验设计

续表2

2 结果与讨论

最佳条件的选择是从浓度、电压、距离、溶剂配比4个方面确定的.

实验中发现，当溶液浓度低于10wt%时，由于溶液浓度过小，无法纺丝，只能获得小液滴.表2中进行的16组实验中，11～16组由于药品浓度过高,针头堵塞，实验也不能顺利进行.可见，浓度是决定纤维能否成功制备的重要因素.浓度过低时，一方面表面张力不够，不足以克服静电场力；另一方面由于溶剂过多，无法在到达接收板时挥发完全，导致溶液无法被拉伸成纤维；当浓度过高时，溶液的表面张力较大，静电场力无法与之平衡，另外由于溶剂极少，导致溶液还未被拉伸就将溶剂挥发完全，难以获得纤维.浓度为10wt%～14wt%的溶液可在接收板收集纤维，其微观形貌如图1所示.当溶液浓度为10wt%时，溶液粘度较低，溶剂较多，虽然表面张力能够克服一定静电场力，但在到达收集板时溶剂不能充分挥发，导致纤维严重粘连并带有许多串珠结构(见图1a、b、c).

j图1 a～j图分别表示1～10组实验条件制备的HPMCAS微纳米纤维的扫描电镜图片

当溶液浓度为12wt%时，纤维上有较少甚至没有纺锤体结构，有少量粘连现象(见图1e、f、g、h).这是由溶液的表面张力、黏弹力与静电场力共同作用的结果.溶液的表面张力倾向于减小比表面积，所以液体喷射流会尽可能地转变为球形液滴；而静电场力却倾向于增大比表面积，使液滴更容易形成喷射流；粘弹性力使纤维抵抗住瞬间形变，倾向于形成表面光滑的纤维.当粘弹性力的作用较强时，得到的纤维光滑而均匀.当溶液增加到14wt%时(见图1i、j)，纤维上出现了液滴.这是由于溶液高粘度(较大的表面张力)阻碍了纤维形成的缘故.较高粘度导致溶剂迅速挥发，进而造成喷射流拉伸不充分，最终形成较粗、不均匀的纤维.从正交实验中可发现，当溶液浓度为12wt%时，形态较好.因此，认为12wt%是HPMCAS进行静电纺丝的最佳实验浓度.

当供给电压为12 kV时(见图1a、e、i)，纤维中均带有纺锤体结构，表明12 kV的电压不能提供足够的电场力将喷射细流充分拉伸成纤维.当电压升至15 kV时(见图1b、f、j)，纤维中的纺锤体结构变少.但从直径分析来看(见图2b、f、j)，纤维较粗(364、463、529 nm)，表明纤维间仍存在一些粘连现象.这是由于虽然电场力作用逐渐加强能克服一定程度的表面张力，但15 kV所提供的电场力仍不能将溶液充分拉伸.随着电压继续增大，纤维逐渐变细，纺锤体结构消失，当电压为20 kV时(见图1d、h)，纤维不再粘连，平均直径为355～365 nm且标准偏差较小，表明该电压能够提供足以克服溶液表面张力和黏弹力的静电场力，适于HPMCAS纳米纤维的生成.因此，认为20 kV是HPMCAS进行静电纺丝的最佳实验电压.

当接收距离为10 cm(见图1a、f)和15 cm(见图1b、e)时，纤维中具有少量纺锤体及粘连现象.这种现象的产生除与上述浓度和电压因素有关外，还与距离有关.带电液滴被拉伸成纤维收集在接收板的过程中，伴随溶剂的挥发与纤维的固化.当接收距离较近，溶剂来不及完全挥发就沉积在接收板上，会造成纤维难以充分拉伸，即得到纺锤、粘连结构.随着接收距离增加至20 cm(见图1c、h、i)时，纤维变得较细且均匀(见图2c、h、i)，表明此时纤维能够得以充分拉伸.继续增加纺丝距离至25 cm(见图1d、g、j)时，纤维存在少量粘连现象且直径较粗，分布不均匀(见图2d、g、j).这是电场力随距离增加而相对减小的缘故.通常，一定电压可以提供一定的静电场力以供液滴在一定距离内进行充分拉伸.距离逐渐增加，对液滴充分拉伸所需的静电场力应当随之增加，如果静电场力保持不变，则小液滴难以实现充分拉伸.此时，纤维出现粘连、直径增大的现象.由此可见，20 cm是HPMCAS进行静电纺丝的最佳实验距离.