衰老相关的脑小血管病诊疗现状和亟待解决的问题

徐运

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指脑小动脉、分支小动脉、毛细血管和小静脉病变，导致临床表现为多种症状的一种综合征，如情绪异常、排尿异常、步态异常、腔隙性脑梗死、脑出血、认知功能障碍和痴呆、帕金森综合征等。MRI表现为脑白质损伤也称脑白质高信号（T2WI和FLAIR）、腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、脑微出血及脑萎缩。按欧洲分类CSVD临床分类分为6型[1]：Ⅰ型，小动脉硬化，病理改变为纤维素样坏死、脂质透明变性、小动脉粥样硬化、微动脉瘤、小动脉节段性结构紊乱或解体；Ⅱ型，散发性或遗传性脑淀粉样血管病（CAA）；Ⅲ型，遗传性小血管病，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、Fabry病、遗传性脑视网膜小血管病；Ⅳ型，炎症或免疫介导小血管病，如Wegener肉芽肿、风湿病、血管炎；Ⅴ型，静脉胶原病，引起小静脉增厚、闭塞；Ⅵ型，其他小血管病，如放射后小血管病。其中80%为动脉硬化的Ⅰ型，与年龄密切相关，即与衰老相关。

衰老相关的CSVD在世界范围内发病率显著升高，多好发于60岁以上人群，已成为人类健康的主要威胁[1]，是老年人群继阿尔茨海默病后第二大疾病，占卒中的25%～30%以上，占老年性痴呆的45%[2]。目前尚缺乏大型流行病学数据。西方的CSVD以及腔隙性梗死发生率稍低于中国（19．3%vs33．1%，32．2%vs42．1%）[1]。美国约72%的60岁以上老年人患有不同程度的脑白质损伤和脑微出血，且女性检出率高于男性。65岁以上老年人中，90%有不同程度的脑白质损伤，6%～20%出现腔隙性梗死，5%～15%出现微出血[2]。

有研究提示衰老相关的CSVD与性别、地域和种族没有明显差异[3]。白质高信号发生率在50岁人群中约5%，90岁人群接近100%；脑微出血发生率从45～50岁的6．5%，增加到80～90岁的36%。

衰老相关的CSVD危险因素为高血压（血压高于140/90mmHg）、吸烟、糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性肾脏病、皮层下卒中相关的分支动脉粥样硬化性疾病、高脂血症等。

衰老相关的CSVD目前临床诊断主要依靠MRI（图1）。一般发生在50岁以上，可主诉：头昏、步态不稳、抑郁或认知减退等；MRI上显示至少一个以上下列征象：脑白质高信号（Fazekas评分≥2分）、腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、脑微出血。

在影像定量方面，目前临床常采用以下几种方法：①脑白质损伤定量方法，常用Fazekas视觉评定量表，简单和方便（图2）；临床研究和精准定量可以用3D FLAIR白质自动定位、提取和定量方法（图3）。②微出血可以采用解剖位置评分量表[4]，周围血管间隙采用视觉评定量表[5]。③脑小血管病MRI总分[6]，目前研究报道，MRI总分可以预测认知功能、缺血性卒中的复发及脑出血严重性[7-10]，还有待更多的循证医学验证。

图2 脑白质损伤Fazekas视觉评定量表

当前的问题是，随着年龄的增大，CSVD的影像改变在绝大部分老年人群出现，但并非都会成为CSVD患者。如何预警，早期预测哪种情况下可能演变成CSVD？这是临床亟待解决的问题。国内外有很多的队列研究、前瞻性研究，多集中在影像方面的研究，小部分在寻找外周血的分子标志物。这些研究均存在不同的欠缺，如样本少、数据不全或回顾性，常常不能整合所有的临床和各种复杂的检查结果，没有考虑到多种因素及其多个因素之间非线性相关性，所以对临床指导缺乏全面和精准性，很难推广。随着大数据理论和技术的推广应用，从多模态层面可以解决以上所存在的问题。

图3 3D FLAIR白质自动定量方法

CSVD目前尚无特异性的治疗方法，临床上应用的主要治疗方法有：①主要防治血管危险因素：血压的控制非常重要，有报道控制血压可以减缓脑白质损伤，以及CSVD的发生和发展，但也有效果不佳的报道[11]，有待进一步多中心临床研究；当然血糖、血脂等高危因素控制也非常重要。②抗血小板治疗：这是临床比较难掌握的问题，例如一位反复腔隙性脑梗死患者伴发较多的脑微出血，尤其某种或多种抗血小板药物无效时，怎么办？最新的研究提示，对腔隙性脑梗死患者，与空白对照组相比，单种抗血小板药物降低腔隙性脑梗死复发率达22%[12]。目前的数据不支持多发性微出血的CSVD患者停用抗血小板药物治疗，即使表现为症状性颅内出血或MRI上的脑微出血，他们也有抗血小板治疗的指征。建议临床有条件的情况下，结合血小板功能和药物基因组学以及药物代谢学帮助临床进行个体化抗血小板治疗，从而提高抗血小板药物治疗的有效性和安全性。③未来的治疗希望针对发病机制或病理改变，如目前可以针对血管内皮的损伤、血脑屏障的损伤以及脑的免疫炎症等病理改变。临床有报道使用前列腺素类等药物有一定帮助，希望未来更多的临床研究，研发出相关的靶向药物。