颅内动脉粥样硬化负荷对缺血性卒中预后的影响

孙萍，聂斌，潘岳松，濮月华，米东华，严鸿伊，龚玲，彭忠勇，刘远亮，刘丽萍

症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS）是中国人群缺血性卒中的主要病因[1]，症状性颅内动脉狭窄登记研究（Cohort of Symptomatic Intracranial Atherosclerosis in China，CICAS）结果显示，sICAS占所有缺血性卒中病因的46．6%[2]。通常最关注的是颅内最狭窄的症状性血管和同时伴有的高危因素，而血管狭窄程度一直被认为是影响患者预后最重要的危险因素之一[3]。然而，约40%的缺血性卒中发生于血管中度狭窄的患者，甚至无血管狭窄的患者同样存在卒中复发的风险[4]。狭窄程度并不能完全决定sICAS患者的卒中复发风险，狭窄程度＜50%的患者也有较高的复发率[3]。还有研究显示多发的颅内血管狭窄和颅内颅外的串联狭窄是卒中患者6个月不良预后的危险因素[5]。本研究应用计算动脉粥样硬化负荷（intracranial atherosclerosis burden，ICASB）的方法，对颅内狭窄血管（包括责任和非责任血管、狭窄程度和狭窄个数）进行量化分级，并分析不同ICASB急性缺血性卒中患者1年卒中复发率，为临床预测卒中复发提供理论依据。

1 研究对象与方法

1．1 研究对象 CICAS是一项多中心、前瞻性、连续性、基于医院的队列研究。入组从2007年10月至2009年6月，来自全国22家医院（包括中国香港地区），年龄18～80岁，发病7 d内的缺血性卒中或TIA患者。排除有已知严重威胁生命疾病的患者，如恶性肿瘤晚期，生命体征不平稳或需要持续监护或濒死的患者；本次发病前mRS评分＞2分；存在精神障碍，不能完成检查的患者；已知的心源性栓塞（合并心房颤动病史、心脏瓣膜性疾病或瓣膜置换等）患者及拒绝参加研究的患者。

CICAS研究获得首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书，研究方案和主要结果已公开发表[2]。

1．2 临床及影像数据采集 经过统一培训的研究者按照入排标准筛选患者，入组后采集患者的临床信息，包括年龄、性别、既往史、入院NIHSS评分、基线化验指标及住院期间治疗情况等。所有患者住院期间均进行了1．5～3．0 T MRI扫描，影像序列包括3D TOF-MRA、T1/T2加权、FLAIR和DWI。

1．3 颅内动脉粥样硬化负荷计算方法 颅内动脉狭窄的测量方法依据华法林对比阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄（Warfarin-Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究公布的测量方法[6]。公式为：

其中Dstenosis是血管最狭窄部位的直径，Dnormal是最接近正常血管的直径。

动脉狭窄程度由两位神经科专业医师背对背判读，若判读误差在10%以上，则需由第三名高级别神经影像专业医师进行校正。根据患者MRA结果评价症状性和非症状性颅内血管狭窄情况，评价血管包括双侧颈内动脉颅内段、大脑前动脉A1/A2段、大脑中动脉M1/M2段、大脑后动脉P1/P2段及基底动脉段，如果一根血管有多处狭窄，取最狭窄处进行评估（不评估颅外血管狭窄）。

根据患者MRA结果评价颅内血管动脉粥样硬化负荷：0分：无狭窄；1分：狭窄＜50%；2分：狭窄50%～99%；3分：闭塞。计算患者颅内动脉的总分为ICASB，根据不同的ICASB分值将患者分为3组：ICASB＜4分、ICASB 4～5分和ICASB＞5分组[7]。

1．4 危险因素的定义及住院期间治疗措施 高血压定义为既往明确高血压病史及入院前已规律服用降压药，或出院诊断高血压病；糖尿病定义为既往明确糖尿病史或已接受降糖药物治疗，或入院后基线糖化血红蛋白≥7%，或出院诊断糖尿病；高脂血症定义为既往已明确高血脂病史或已开始服用降血脂药物，或基线血脂化验HDL-C≥2．6 mmol/L，或出院诊断高脂血症；既往缺血性卒中包括缺血性卒中和TIA；出血性卒中病史包括颅内出血和蛛网膜下腔出血；心脏病史包括心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭；以前和现在吸烟定义为连续或累计吸烟6个月以上者，每天吸烟至少1支；重度饮酒定义为平均每日饮酒超过5个标准饮酒量；卒中家族史定义为患者一级亲属中，至少1人有卒中病史。

住院期间降压治疗是指住院期间或既往明确高血压给予规律服用降压药；抗栓/溶栓治疗指住院期间给予抗血小板、抗凝及溶栓治疗；他汀治疗指住院期间给予他汀类药物治疗。

1．5 随访及终点事件评估 经过统一培训的随访人员在首都医科大学附属北京天坛医院及香港中文大学威尔士亲王医院，于发病12个月对患者进行电话随访。本研究主要评估的预后为发病1年内卒中复发及恶化。

卒中复发及恶化定义：突然发生的神经功能恶化，NIHSS评分在原来卒中基础上下降≥4分，或新的血管源性神经功能缺损持续24 h以上，包括缺血性卒中复发或出血性卒中[8]。

1．6 统计学方法 采用SAS软件（版本9．4）进行统计分析，所有统计分析均采用双侧检验或采用95%CI，在5%的显著性水平上进行，变量包括计量资料和计数资料；单变量分析包括两组间比较符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验；计量资料多组间比较采用秩和检验评价，对计数资料采用卡方检验或卡方趋势检验分析。多变量分析采用生存分析及Kaplan-Meier生存曲线，将复发单因素分析有意义的变量纳入分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 一般资料 研究共入组3040例患者，在发病后12个月的随访过程中，176例（6．2%）患者失访，30例卒中所致死亡，最终入组2864例，其中ICASB＜4分组2491例，ICASB 4～5分组214例，ICASB＞5分组159例。平均年龄61．91±11．24岁，其中1944例（67．88%）为男性，高血压2238例（78．14%），高血脂2173例（75．87%），糖尿病991例（34．60%），缺血性卒中病史2018例（70．46．%），卒中家族史296例（10．34%）。

2．2 不同动脉负荷组基线信息分析结果 不同ICASB组间糖尿病、高血压、缺血性卒中、心脏病病史、以前和现在吸烟史、卒中家族史，差异有统计学意义。另外，不同ICASB组责任血管狭窄程度的分布不同，差异有统计学意义（表1）。

2．3 缺血性卒中复发的单因素分析结果 经过1年随访，卒中复发130例（包括死亡30例），卒中无复发2734例。单因素分析显示，与无复发组相比，1年卒中复发组年龄较高，既往缺血性卒中、心脏病史、卒中家族史、吸烟的比例较高，入院收缩压水平较高，入院NIHSS评分较高，责任血管狭窄率更高，抗栓治疗率较低，ICASB更重，差异均有统计学意义（表2）。

2．4 缺血性卒中复发的多因素分析结果 多变量分析显示，ICASB 4～5分（HR2．28，95%CI1．41～3．71，P=0．0008）、卒中家族史（HR2．06，95%CI1．27～3．33，P=0．0033）、缺血性卒中病史（HR2．12，95%CI1．29～3．50，P=0．0030）、以前和现在吸烟史（HR0．54，95%CI0．35～0．85，P=0．0075）及入院时NIHSS评分（HR1．05，95%CI1．00～1．09，P=0．028）是1年卒中复发的独立危险因素。

表1 不同ICASB组基线信息比较

2．4 不同的动脉粥样硬化负荷1年卒中复发的Kaplan-Meier生存曲线分析 Kaplan-Meier生存曲线分析显示，ICASB 4～5分组1年卒中复发率（10．28%）较ICASB＜4分组（3．89%）和＞5分组（6．91%）增高（均P＜0．001）（图1）。

3 讨论

对于颅内大动脉粥样硬化导致缺血性卒中的患者，可以用许多方法来评估患者颅内血管狭窄的情况，多数研究都认为颅内血管重度狭窄（70%～99%）患者是卒中复发的高危人群[9-11]，而忽略了轻中度狭窄的人群。本项研究通过评估患者ICASB，进一步探讨颅内大动脉粥样硬化与缺血性卒中复发的关系。

目前评估ICASB有多种方法。有研究利用患者颅内病变、颅外病变及颅内外联合病变来计算[12]；有研究根据颅内血管狭窄≥50%的个数来衡量ICASB[13]；还有研究是按照血管狭窄数量评估ICASB并以单发狭窄和多发狭窄进行亚组分析[14]。本研究是对颅内狭窄血管（包括责任和非责任血管）进行量化分级，计算ICASB。

本研究结果显示，几项传统的高危因素都与较高的ICASB有关，如糖尿病，高血压及有缺血性卒中病史的患者在不同ICASB组所占比例有明显差异；颅内血管狭窄程度在不同ICASB组的分布也有差异，其中ICASBI＜4分组包含较多轻度血管狭窄（＜50%）的患者，达到53．39%，血管狭窄50%～99%在ICASB 4～5分组所占比例较高，达到45．79%，而血管完全闭塞的患者在ICASB＞5分组中所占比例最高，达到78．62%，提示这组患者大部分是重度狭窄致血管闭塞的患者。上述数据提示ICASB可作为评估颅内动脉粥样硬化的指标。

表2 单因素分析1年卒中复发结果

从研究结果来看，患者合并高龄、既往缺血性卒中、心脏病史、卒中家族史、入院时较高收缩压水平及NIHSS评分水平及吸烟是卒中复发的高危因素。单因素分析中显示复发与未复发患者中责任血管狭窄程度的分布不同，但多变量分析中未显示责任血管狭窄程度是1年卒中的复发因素。从动脉粥样负荷亚组分析，ICASB 4～5分组及ICASB＞5分组复发率明显高于ICASB＜4分组，显示较重的ICASB有较高的复发率。多变量分析显示，ICASB 4～5分组，缺血性卒中病史，以前和现在吸烟史及入院时NIHSS评分是1年卒中复发的独立危险因素。有研究认为，广泛的动脉粥样硬化（包括心脑血管）负荷是卒中发生的危险因素[15]。还有研究认为，动脉粥样硬化负荷及血管钙化与血清醛固酮密切相关，并且能够预测卒中的发生[16]。目前，研究颅内血管负荷与卒中复发关系鲜见报道，本研究结果提示，相对于单支血管的狭窄，颅内动脉粥样硬化整体的分布和严重程度更能有效地预测缺血性卒中1年复发的风险。

Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，对比ICASB＜4分组和ICASB＞5分组，ICASB 4～5分组1年卒中复发率明显增高，这可能是由于ICASB 4～5分组颅内血管狭窄达到50%～99%的患者比较多，且大部分是中重度狭窄，而中重度狭窄是卒中复发的高危因素，这与之前的研究结果相同[17-18]。ICASB＞5分组1年卒中复发率比ICASB 4～5分组低的原因，可能是由于ICASB＞5分组包含较多闭塞血管的患者，所以再发梗死的可能性偏低。很多卒中复发患者只合并颅内血管轻度中度狭窄，评估颅内动脉粥样硬化性疾病不能只关注血管分级，而应从侧支循环、血流动力学及血栓特点来综合评估症状性颅内动脉粥样硬化的卒中风险[19-22]。

本研究有几点局限性：第一，颅内大血管病变可以通过TCD、MRA、CTA及DSA进行检查及临床诊断。DSA是检查颅内血管狭窄的金标准，MRA的流空敏感性不如DSA精确。本研究未采用DSA检查确定动脉狭窄分布和程度是鉴于以下原因：本研究在多中心进行，入组患者较多，相较MRI，DSA有侵入性、价格更高、检查普及率低的劣势[23]。第二，本研究目标人群包括的地理区域较广，参与研究的医院也有分层，部分检查不能完成，因此在研究人群里不能完全排除心源性卒中。第三，三分之一的复发性卒中患者合并多发性颅内血管狭窄，有时很难区分哪一根血管是症状性狭窄。上述因素可能对结果造成一定的影响。

图1 不同的动脉粥样硬化负荷患者1年卒中复发的Kaplan-Meier曲线