肺结核合并糖尿病对异烟肼和利福平血药浓度影响的分析

王欣 高瑜 胡萍 刘红艳 王立 费劲萌

(陕西省结核病防治院,(1.结核病合并肝炎专科；(2 .支气管结核专科；(3. 放射科，陕西 西安 710100)

我国是全球22个结核病高发的国家之一，位列全球第二位[1]。糖尿病患者中肺结核的患病率明显高于一般人群，接近 1 /3 的糖尿病患者感染结核[4]。肺结核合并糖尿病，不仅使治疗周期延长，且影响疗效。异烟肼、利福平是作为一线抗结核药物对细胞内外的结核菌有很强的的杀菌作用，两者均为浓度依赖性药物，血药浓度的高低决定杀菌效果及疾病的疗效。基于此，本次研究重点观察肺结核合并糖尿病是否对异烟肼、利福平血药峰浓度存在影响性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年12月至2019年6月在我院治疗的肺结核合并糖尿病80例作为观察组，同时选取非合并糖尿病的肺结核患者100例作为对照组。对照组男54例，女46例；年龄30～70 岁，平均年龄(45.78±3.25)岁；肺结核病程2～8个月，平均(5.63±1.21)个月；体质量45～101 kg，平均体质量(62.23±3.13) kg。观察组男56例，女44例；年龄32～71 岁，平均年龄(45.75±3.23)岁；肺结核病程3～9个月，平均(5.65±1.23)个月；体质量46～100 kg，平均体质量(62.21±3.15) kg；糖尿病病程2～6个月，平均病程(4.55±1.23)个月。纳入标准[6]：符合糖尿病、肺结核诊断标准，糖尿病诊断标准参考《中国2型糖尿病防治指南》，肺结核标准参考《肺结核诊断和治疗指南》进行；未合并其他恶性肿瘤、心功能不全、肝肾功能衰竭等；患者知情同意，均规范治疗肺结核。排除标准[6]：肺结核出现耐药者；药物过敏史；肺结核治疗过程中中断治疗，或依从性差，不遵医嘱服用药物者。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 两组均予HRZE四联抗结核药物方案治疗，即异烟肼(杭州民生药业有限公司，国药准字H33021636，规格0.1 g)0.3 g口服，1次/d；利福平(四川制药制剂有限公司，国药准字H51022396，规格0.15 g)0.45 g口服，1次/d，若体质量>50 kg则加至0.6 g口服。观察组予降糖治疗，根据患者血糖值显选择二甲双胍、格列齐特、阿卡波糖等不同种类降糖药物。均治疗4周。

1.3观察指标[7-8]对比观察组治疗前、治疗后抗结核药物血药浓度；观察两组治疗后抗结核药物血药浓度；对比两组治疗后异烟肼在正常范围血药峰浓度比率。血药浓度分析使用Thermo公司制造的超高效液相色谱三重四级杆质谱仪(UPLS-MS)；质谱：TSQ endura 三重四级杆串联质谱；液相：U3000。以HPLC法检测，以《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》进行，异常则及时备案。3.0～6.0 mg/mL为异烟肼的正常峰浓度，8.00～24.00 mg/mL为利福平的正常峰浓度。服药2H后抽取静脉血2 mL，使用EDTA.K2真空采血管，离心5 min后取上层清液进行检测。试剂选择默克公司色谱级甲醛、玩哈哈水等，室温下反应3h，用氯仿进行提取，振荡5 min。离心后用氮气吹干。

2 结 果

2.1肺结核合并糖尿病抗结核药物血药浓度比较 治疗后异烟肼血药浓度较治疗前无显著差异性(P>0.05)，利福平治疗后血药浓度显著高于治疗前(P<0.05)。见表1。

表1 肺结核合并糖尿病抗结核药物血药浓度比较

2.2两组抗结核药物血药浓度比较 两组间异烟肼血药浓度比较无显著差异性(P>0.05)，对照组利福平血药浓度显著高于观察组(P<0.05)。见表2。

表2 两组抗结核药物血药浓度比较

2.3两组异烟肼血药浓度比较 两组间正常异烟肼血药浓度异比率比较无显著差异性(P>0.05)。见表3。

表3 两组异烟肼血药浓度比较[n(%)]

3 讨 论

肺结核是我国常见传染性疾病之一，抗结核药物是结核病化疗基石，从抗结核药物问世后，结核病治愈率明显升高，但仍有1/3存在治疗失败等情况[9]，治疗失败常见原因是耐药。报道[10]称，耐药情况出现主要因素是血药浓度过低，而血药浓度过高会增加药物毒副作用，造成药物性肝损伤。故临床上监测血药浓度才能更好治疗该疾病。

糖尿病合并肺结核在近些年越来越常见，其发病原因是血糖控制不理想造血葡萄糖酸、三酰甘油聚集，为结核菌提供充分养分和酸性环境，血糖控制不理想会出现低氧血症，组织缺血缺氧造成结核菌滋生。同时糖尿病蛋白质、脂质代谢异常增加呼吸道黏膜抵抗力，肺微循环障碍，影响血液灌注和氧交换，结核菌在体内滋生。因两者发病年龄均在40～60岁，故常见合并症[11]。在抗结核药物中，异烟肼对结核分支杆菌有高度选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大杀灭力，对静止期结核杆菌有抑菌作用[12-13]。本文结果显示，异烟肼血药浓度偏低，这可能是该药物在肝内由N-乙酰转移酶乙酰化为异烟酸等，很少原形药经肾排出，而其代谢方式有快代谢型、中间代谢型、慢代谢型，而我国最常见的是快代谢型[14]，故血药浓度偏低可能和此有关。

利福平是目前治疗结核病最有效药物之一，其主要经肝脏代谢，对结核分支杆菌杀菌浓度为0.005～0.2 mg/L，该药物经胆汁从肠道排泄，在肾功能减退中无蓄积[15]，本文结果显示，利福平在合并糖尿病患者中血药浓度偏低，分析原因可能糖尿病患者往往合并有肝肾功能损害，糖尿病会出现脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病，肝脏异常会减少有效血流量，肝细胞对药物摄取和排泄减少，胆汁淤积、血浆蛋白减少，药物血药浓度值偏低[16-17]。

结合异烟肼、利福平抗结核药物治疗后血药浓度恢复至正常范围较少，且抗结核疗程长，治愈率低，患者往往会复发等特点，结合药动力学，可能和血药浓度偏低紧密相关，提示我们在临床上要重视对抗结核药物血药浓度监测，以更好指导临床用药。