乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床分析

刘 娜 赵然然

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)系以持续气流阻塞为特点的慢性气道炎症反应，与气道、肺部有害颗粒气体侵袭所致异常炎症反应有关，全球发病率较高[1-3]。一般COPD患者每年可能出现0.5～3.5次急性加重表现，以呼吸症状急性恶化为特点，典型表现为咳嗽加剧、呼吸困难加重、痰量增多，可引起肺性脑病、心力衰竭或呼吸衰竭等并发症，是导致COPD患者死亡的关键原因[4-5]。近年来发现，肺部氧化应激、气道炎症等与COPD发病及进展有关，其中氧化/抗氧化失衡则在COPD发病中有重要作用[6-7]。乙酰半胱氨酸主要成分为N-乙酰半胱氨酸，属经典黏液溶解剂，不仅可促进痰液溶解，同时具备抗氧化作用，可促进肺泡表面活性物质生成，对改善肺间质纤维化、支气管哮喘等呼吸系统均有肯定的效应[8-9]。但对乙酰半胱氨酸在COPD急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary diseases, AECOPD)中的辅治效应及对患者气道重塑、氧化应激及肺表面活性物质相关因子的影响尚少见报道。鉴于此，本文对94例AECOPD患者分别采用基础治疗与加用乙酰半胱氨酸辅助治疗，旨在探讨乙酰半胱氨酸对AECOPD气道重塑、氧化应激及肺表面活性物质的影响，为指导AECOPD临床治疗提供依据，报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选择2016年5月至2018年10月医院收治的94例AECOPD患者作为研究对象。纳入标准：满足中华医学会呼吸病学分会通过慢性阻塞性肺疾病诊治指南中AECOPD标准及分级标准[10]；均为中重度AECOPD；发病5 d内入院；近期有明显咳痰、咳嗽、呼吸困难加重、气促加重表现，伴痰液黏度及颜色改变；患者及家属均知情，已签署研究同意书；经伦理委员会审批通过。排除标准：合并全身代谢性疾病；合并支气管扩张、支气管哮喘或肺结核等其他肺部疾病者；合并心、肝、肾器质性功能障碍者；合并严重精神疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并其他部位急慢性炎症疾病者；对本组用药过敏者；入组12周内有皮质类固醇类药物或免疫抑制剂药物应用史者；孕期及哺乳期女性；无法按规定服药者。就诊顺序编号，以随机数字表法分为对照组与观察组每组47例。对照组中男31例，女16例；年龄45～78岁，平均(66.7±13.9)岁；COPD病程3～15年，平均(8.4±3.7)年；急性加重期病程1～5 d，平均(1.9±0.3)d；病情分级：Ⅱ级27例，Ⅲ级20例。观察组中男32例，女15例；年龄42～76岁，平均(67.3±12.5)岁；COPD病程3～16年，平均(8.7±3.5)年；急性加重期病程1～4 d，平均(1.8±0.4)d；病情分级：Ⅱ级28例，Ⅲ级19例。两组性别、年龄、COPD病程、急性发作期病程、病情分级等资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

二、研究方法

两组根据患者实际情况给予对症支持，包括控制性氧疗、抗感染、支气管扩张剂、解痉平喘、机械通气、氨溴索祛痰、雾化等必要对症处理。观察组加用N-乙酰半胱氨酸辅助治疗，口服，乙酰半胱氨酸胶囊，200 mg/次，3次/d，三餐后0.5 h温开水送服，连续治疗4周。

三、观察指标

1. 疗效评定： 根据两组患者治疗前后症状、肺部体征、肺功能改善情况评定疗效，均于疗程结束后评定。显效：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等体征基本消失，肺部啰音消失，肺功能指标趋向正常；有效：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等体征明显改善，肺功能指标较治疗前改善；无效：症状及体征无任何改善或有加重，肺功能指标无改善或加重。总有效率=显效率+有效率[11]。

2. 气道重塑相关指标评定： 治疗前、治疗4周均进行肺部高分辨CT检查，采用美国GE公司LightSpeed 16排螺旋CT扫描仪，高空间分辨骨算法，吸气末憋气扫描，测定气道壁厚度与气道管腔外径比(thickness/diameter, T/D)、气道腔面积(lumen area, AI)、气道壁面积(wall area, WA)，WA占总截面积百分比(WA%)，由两名放射科医师重复测定2次后取均值。

3. 氧化应激指标测定： 治疗前、治疗4周均留取患者空腹肘静脉血，采用硫代巴比妥酸法测定血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平，采用黄嘌呤氧化酶法测定谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)水平，采用化学比色法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性。

4. 血清肺表面生化标志物水平测定： 治疗前、治疗4周均抽取空腹肘静脉血，采用酶联免疫法测定血清肺表面活性蛋白-A(lung surfactant protein-A, SP-A)、肺表面活性蛋白-D(lung surfactant protein-D, SP-D)、克拉拉细胞蛋白(Clara cell protein 16, CC16)水平。

5. 安全性观察： 治疗期间均监测心肝肾肺功能，统计不良反应发生情况。

四、统计学方法

结 果

一、两组疗效对比

观察组总有效率为87.23%高于对照组的70.21%(χ2=4.064，P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效对比 [n(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

二、两组治疗前后气道重塑相关指标对比

治疗前，两组气道重塑相关指标对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周，两组T/D、WA、WA%降低，AI上升，观察组T/D、WA、WA%低于对照组，AI高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后气道重塑相关指标对比

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

三、两组治疗前后氧化应激指标比较

治疗前，两组氧化应激指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周，两组MDA降低，GSH-PX、SOD上升，观察组MDA低于对照组，GSH-PX、SOD高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

四、两组治疗前血清肺表面生化标志物水平比较

治疗前，两组SP-A、SP-D、CC16水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗4周，两组上述指标均降低，观察组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前血清肺表面生化标志物水平比较

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

五、安全性观察

两组治疗期间均未发生严重不良反应，观察组3例出现恶心、胃肠道不适，对照组2例出现反酸，但均可耐受，两组心电图、肝肾功能等均无明显异常变化，治疗不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

COPD患者支气管痉挛、气道黏液高分泌是诱导急性加重的主要原因，气道氧化/抗氧化失衡所致气道损伤在AECOPD病理过程中有关键作用[12]。研究显示，氧化应激是造成肺部形态改变及肺功能异常的主要原因[13-14]。呼吸道感染、烟雾、粉尘等颗粒刺激引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞聚集，释放大量活性氧，导致氧自由基释放增多，刺激气道上皮细胞分泌高分子复合糖，削弱黏膜屏障功能，导致血管内皮细胞通透性提升，进一步加重气道损伤[15-16]。王峰等[17]研究发现，氧化应激可引起蛋白质结构改变，造成平滑肌收缩，导致肥大细胞激活及气道分泌物增多。SOD系体内重要抗氧化酶，反映机体抗氧化功能，是清除体内超氧化阴离子的关键自由基，可催化超氧化物并通过歧化反应转化为过氧化氢与氧气，保护细胞膜结构完整性[18-19]；MDA则为脂质过氧化产物，间接反映细胞过氧化损伤程度[20-21]；GSH-PX则为低分子清除剂，是衡量机体抗氧化能力的关键因子，可特异性催化还原型GSH对过氧化氢还原反应，维持细胞功能完整性。本文发现AECOPD患者治疗前呈现明显高MDA，低SOD、GSH-PX特点，存在明显氧化/抗氧化失衡表现，且患者气道壁较Vries等[22]报道的正常健康人增厚，有效通气气管管腔面积缩小，管腔狭窄，存在气道阻塞表现，因此在临床治疗中必须关注AECOPD患者氧化-抗氧化系统失衡及气道重塑的纠正。

乙酰半胱氨酸系含丰富疏基黏液溶解剂，主要成分为N-乙酰半胱氨酸，其活性疏基可阻断黏液蛋白链二硫键化合物合成，破坏黏液三维结构，刺激支气管、黏液腺分泌大量黏蛋白，降低痰液黏度，促进痰液咳出[23-24]。唐佳佳等[25]研究发现，乙酰半胱氨酸可加速COPD实验小鼠纤毛摆动，加速气道废弃物输送速度。且乙酰半胱氨酸可与GSH结合有效清除过氧化氢、血红素氧合酶1等过氧化物，减轻脂质过氧反应，降低过氧化物生成，纠正氧化/抗氧化失衡，减轻肺部受损[26]。此外，乙酰半胱氨酸可抑制中性粒细胞聚集，降低核转录因子活性，减少炎性产物表达；同时对弹性蛋白酶活性存在抑制效应，存在一定的肺保护作用。早期乙酰半胱氨酸在改善肺间质纤维化中的作用已得到临床认可[27-28]。本文两组均给予常规对症支持，观察组加用乙酰半胱氨酸治疗，结果发现，观察组整体疗效优于对照组，且治疗后观察组气道重塑、氧化应激损伤及血清肺源性相关生化标志物(SP-A、SP-D、CC16)水平改善情况均优于对照组，肯定了辅助应用乙酰半胱氨酸对AECOPD气道功能、氧化损伤及肺泡炎性的改善作用。SP-A、SP-D均为肺源性胶原凝素，参与肺部小气道炎性细胞浸润等病理变化过程[23]。近年来发现COPD患者血清及呼气冷凝液SP-A、SP-D呈明显表达上调特点，且COPD急性加重时SP-A、SP-D水平明显高于正常健康人群[29]。CC16系由肺细支气管黏膜克拉拉细胞所分泌的16-kDa同型二聚体蛋白，参与支气管上皮损伤及修复过程，其表达水平与支气管肺泡、毛细血管膜完整性有关[30-31]。尚立芝等[32]报道，COPD炎性反应加重、缺氧反应、肺泡毛细血管通透性提升均可诱导SP-A、SP-D、CC16强表达。本文结果显示AECOPD血SP-A、SP-D、CC16处于高水平，而在给予治疗后明显降低，且以辅助应用乙酰半胱氨酸后降低更为明显，考虑主要与乙酰半胱氨酸可清除氧自由基，上调超氧化物歧化酶活性，提升机体抗氧化能力，减少炎性及黏附分子生成，抑制机体缺氧反应，降低血管通透性，提升黏膜屏障功能有关。进行安全性监测发现，辅助应用乙酰半胱氨酸的观察组患者无明显不良反应，证实其临床应用的可行性。

综上所述，乙酰半胱氨酸辅治AECOPD疗效佳，可改善患者气道重塑，纠正氧化-抗氧化失衡，下调肺源性炎性因子水平，且安全性高。