复方黄苦膏成型工艺研究

陶思宇 张永萍赵 南 徐 剑

贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002

湿疹是一种临床常见的过敏性、炎症性皮肤病，也称特应性皮炎或异位性皮炎，是皮肤科的常见病、多发病，约占皮肤科门诊的15%[1-2]，是由各种原因引起的慢性复发性疾病，常反复发作。典型的临床症状包括：瘙痒、便干、失眠、烦躁和口干；皮损依次有渗出、丘疹、红斑、结痂、糜烂和抓痕。复方黄苦膏[3]为沈冯君教授临床使用经验方，由清凉解毒、燥湿苦寒的黄柏，清热燥湿的苦参，凉血止血的马齿苋，泻火除湿热的黄芪以及祛风燥湿、温肾补阳的蛇床子组成，对湿疹有一定的治疗效果。传统使用方法操作复杂，患者顺应性低。湿疹发病多以红肿热痛为主，少数伴有炎性渗出，故选用既有保湿又能吸收分泌物作用O/W型软膏。本实验以单因素考察及正交试验优选成型工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器 800型离心机(荣华仪器制造有限公司)；搅拌器(金坛市中大仪器厂)；GZX-9146MBE电热鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；DK-8D电热恒温水槽(上海森信实验仪器公司)。

1.2 试药 黄柏、苦参等药材(购于贵州同济堂制药有限公司(中山西路店)，以上药材均经贵州中医药大学徐剑教授分别鉴定均符合《中国药典》2015版第一部规定)。

2 方法与结果

2.1 提取物制备 取处方比例的药材，加10倍量水，浸泡0.5 h，水煎煮两次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并提取液，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.05～1.1(60±2℃)左右，即得。

2.2 评价指标测定 均按照2015年版《中国药典》四部制剂通则项下要求进行测定。以外观均匀度、稳定性、延展性、pH值及有无酸败变色等为考察指标，各指标评分之和为综合评分。总评分100分。

2.3 成型工艺试验设计

2.3.1 单因素考察 混合提取物、油相(单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡)、乳化剂(硬脂酸、三乙醇胺)、甘油、羟苯乙酯，加水至100 g。

将混合提取物与处方量羟苯乙酯、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、硬脂酸混合，加热至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加热至75℃(水相)，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，并不断搅拌至冷却，即得。

2.3.1.1 油溶性基质配比筛选 油相基质配比(单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡)分别为(1∶1∶1)；∶(2.5∶1∶1)；(4∶1∶1)进行筛选，其他条件固定不变，考察其对制剂成型的影响。

2.3.1.2 油溶性基质用量的筛选[4]以油溶性基质占比为10%，15%，20%，25%，30%不同比例进行筛选，其他条件固定不变，考察其对制剂成型的影响。

2.3.1.3 载药量的筛选 以载药量为1%，3%，5%，7%，10%不同比例进行筛选，其他条件固定不变，考察其对制剂成型的影响。

2.3.1.4 乳化剂用量的筛选 以乳化剂用量为2%，4%，6%，8%、10%用比例进行筛选，其他条件固定不变，考察其对制剂成型的影响。

以综合评分为指标，对软膏的外观、涂布性进行考察，最终确定油溶性基质用量为20%～25%(配比2.5∶1∶1)，载药量为5%～7%,乳化剂用量为4%～6%时成型较好。

2.3.2 正交试验设计 采用综合评分法[5-6]离心试验：将一定质量的软膏放入离心管中，离心30 min(3000 r/min),观察有无硬化现象，满分20分；外观均匀度：从软膏外观色泽均匀、细腻程度及涂布性进行考察，满分20分；耐热试验：将一定质量的软膏置于55℃恒温箱中放置6 h后，观察软膏的稠度，色泽变化，有无酸败没变现象，满分20分；耐寒试验，将一定质量的软膏置于-15℃的冰箱中24 h,观察软膏的稠度，色泽变化，满分20分；pH试验：分别取各组软膏1.0 g，加纯水10 mL，搅拌均匀，过滤，以pH计测定各组pH，以接近中性为满分10分；粒度测定，取软膏适量，置于载玻片上涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂3片，照2015版《中国药典》(通则0982第一法测定)不得检出大于180 μm的粒子，满分10分。见表1和表2。

极差分析表明，因素C(软化剂用量)对总评分影响最大。直观分析表明A2>A1>A3；B1>B2>B3；C2>C3>C1；D3>D1>D2；故最佳工艺为A2B1C2D3。即辅料比例为油溶性基质(单硬脂酸甘油酯12.5 g、白凡士林5 g、液体石蜡5 g)，载药量为5 g，软化剂用量为5%(硬脂酸4.5 g，三乙醇胺0.5 g)，乳化温度为75℃。

2.4 验证性试验 按优化后的制备工艺以处方量放大10倍进行3批验证性试验。

由验证性试验结果可知，本制备工艺稳定可控，重现性好。结果所得软膏为棕黄色软膏，色泽均匀，质地细腻，易于涂布，涂于手臂皮肤，无刺激性。离心试验显示无分层硬化现象，耐热耐寒试均合格稳定。室温下放置1个月，软膏均匀稳定，稠度适中，无霉变腐败现象。结果表明该成型工艺所得成品成型性良好、工艺稳定可行，可放大生产。见表3和图1、图2。

表1 因素水平

表2 试验设计与结果

表3 验证性试验

3 结论

综上所述确定成型工艺为：将混合提取物与处方量羟苯乙酯、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、硬脂酸混合，加热至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加热至75℃(水相)，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌(100 r/min)，并不断搅拌至冷却，即得。见表4。

表4 成型工艺

4 讨论

4.1 剂型的选择 外用软膏具有易于涂布，清洁，直接用于创面易于吸收等优点[7]。本处方用于治疗湿疹，湿疹发病多为红肿热痛，瘙痒等症状[8]，油溶性软膏会阻碍皮肤呼吸作用，不利于愈合，而水溶性软膏多伴有干结、霉变等现象，稳定性低。将本外用制剂制成O/W型软膏，油溶性基质比例适量，且与甘油共同起保湿的作用，有利于保护创面，促进愈合。故选择O/W型乳膏剂。

4.2 基质种类的选择 基质选择应无刺激性和过敏性，性质稳定，稠度适宜，具有一定的吸水性，能吸收创面分泌物，易清洗并具有良好的释药性[9]。因本处方为水提醇沉得到的湿膏，又为O/W型乳膏，故选择凡士林、石蜡、硬脂酸等常用基质。

4.3 总评分的选择 2015年版《中国药典》第四部制剂通则项下规定，乳膏剂应均匀、细腻，涂于皮肤或粘膜上应无刺激性，应具有一定的黏稠度，黏稠度随季节变化不大，混悬型软膏剂不得检出大于180 μm的粒子。

综述所述，通过单因素和正交试验优选出复方黄苦膏的成型工艺，即将混合提取物与处方量羟苯乙酯、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、硬脂酸混合，加热至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加热至75℃(水相)，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌(100 r/min)，并不断搅拌至冷却，即得。验证性实验结果表明其成型工艺稳定可靠，对其以后的临床应用具有一定指导性意义。