应重视右美托咪定在化疗相关性恶心呕吐中的应用

罗瑞敏 尧永华

广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科（广州510000）

·述评·

应重视右美托咪定在化疗相关性恶心呕吐中的应用

罗瑞敏 尧永华

广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科（广州510000）

【摘要】右美托咪定作为高选择性α2受体激动剂，具有镇静及轻度镇痛且不影响呼吸的特点，在临床中广泛应用。近年来研究发现右美托咪定还具有良好的防治恶心、呕吐的作用。本文就右美托咪定的药理作用及在恶心、呕吐方面的基础和临床研究进行综述，总结右美托咪定在防治恶心、呕吐方面的作用，提出及展望其在化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）中的应用思考。

【关键词】右美托咪定； 化疗相关性恶心呕吐； 局部用药

尧永华，男，医学硕士，主任医师，硕士研究生导师，广州医科大学附属肿瘤医院麻醉科主任，广东省抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会副主任委员，广州市医学会麻醉学分会副主任委员，广州市医师协会危重症医学医师分会副主任委员，广州市医师协会麻醉学分会副主任委员，广州市麻醉医疗质控中心副主任委员，中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员，广东省医学会麻醉学分会委员，广东省医师协会麻醉科分会委员，广东省医学会疼痛学分会委员，广东省医院管理协会麻醉科分会委员，从事麻醉学专业临床与教学工作20 余年。在临床麻醉工作中积累了丰富的经验；主要研究方向神经科学、临床麻醉、疼痛学、危重症学等多个学科；主持和参与国家、省市的科研项目多项，发表科技论文多篇。

【中图分类号】R730.53

doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2020.06.001

通信作者：尧永华 E-mail：yaoyonghua01@126.com

Research progress of dexmedetomidine in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting

（CINV）LUO Ruimin，YAO Yonghua.Department of Anesthesiology，Affiliated Cancer Hospital & Institute of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510000，China

Corresponding author：YAO Yonghua E-mail：yaoyonghua01@126.com

【Abstract】Dexmedetomidine，as a highly selective α2receptor agonist，has the characteristics of sedation and mild analgesia without affecting breathing，and is widely used in clinical practice.In recent years，studies have found that dexmedetomidine also has a good effect in preventing and treating nausea and vomiting.This article first reviews the pharmacological effects of dexmedetomidine and its research in nausea and vomiting.Secondly，summarize its role in preventing nausea and vomiting.Finally，we propose and prospect its application in chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）.

【Key words】dexmedetomidine； chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）； local application of drugs

肿瘤的治疗方式包括手术、放疗、化疗等。其中，化疗是许多恶性肿瘤如乳腺癌、恶性淋巴瘤等疾病的主要治疗方式。然而，与之相关的化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）给临床带来极大的困扰。据统计，在接受化疗的患者中，约70%～80%的患者会出现CINV［1］。除引起患者主观感受上的不适及影响患者的生存质量外，剧烈的CINV 还会导致患者脱水、电解质紊乱、身体质量下降、营养不良，增加患者的住院率、急诊就诊率［2］。因此，如何预防和治疗CINV，依然是临床亟待解决的难题。

右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，具有高选择性激动α2受体的作用，其独特的镇静及轻度镇痛且不影响呼吸的特点，使其在临床中受到了广泛的应用。而近年来有研究发现，除上述优点外，右美托咪定还可以起到抑制恶心、呕吐的作用。但目前为止，将右美托咪定用于抑制化疗相关性恶心呕吐方面的研究仍为数较少。本文综述了右美托咪定在恶心、呕吐方面的临床研究，并基于相关的机制，对右美托咪定在CINV 中的应用提出了思考与展望。

1 研究现状

1.1 右美托咪定防治恶心、呕吐的现有研究右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，主要作用于中枢系统的蓝斑核突触前和突触后的α2受体，提供一种类似于睡眠中非动眼状态的镇静作用，并且不产生明显的呼吸抑制。随着临床中的广泛应用，右美托咪定在镇静、镇痛、抗氧化应激等方面的优势也逐渐被发掘［3-4］。深入分析各项临床研究，发现右美托咪定在防治恶心、呕吐方面也有较好的作用。最早研究显示，术后镇痛患者应用右美托咪定可以有效减少恶心、呕吐的发生率［5］。然而，当时尚未意识到右美托咪定可以预防术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV），当时作者分析，这是由于右美托咪定的应用减少了术中阿片类药物的使用，减轻了术后由于阿片类药物导致的恶心呕吐［6］。但随后的研究表明，右美托咪定的作用可能并不仅是如此。JIN 等［7］在2017年发表了一篇meta 分析，涉及到24个研究及2 046例患者。他们的分析认为在全麻手术中使用右美托咪定可以有效预防术后PONV。而另外在一项儿童中的研究则更为直接地表明了右美托咪定减轻术后PONV 的效果。CHEN 等［8］选择了在七氟醚麻醉下进行选择性眼斜视手术的儿童（2 ～7岁）患者，与氯胺酮及安慰剂比较，发现右美托咪定组中患儿PONV 发生率有了大幅度的降低。以上研究充分提示右美托咪定在PONV 的防治中发挥了重要作用。

1.2 CINV 防治的现状目前CINV 的确切机制仍不明确，CINV 可以分为5 类：急性和延迟性CINV，这两种类型是最常见的；另外还有预期性、突发性和难治性CINV［9］。一般认为，与呕吐症状发生相关的区域主要为迷走神经脊髓背侧复合体（DVC）。DVC 主要包括三个部分：迷走神经背侧运动核（DMNV）、大脑极后区（AP）及孤束核（NST）。在这个复合体内，存在着许多与恶心、呕吐相关的受体：5-HT3、多巴胺（D2）、NK1 和阿片受体等。在AP 中还存在着一个比较特别的部位：第四脑室底部的化学感受器触发区（CTZ）。这个部位负责接受血和脑脊液中致呕物质的信号传入在CTZ 中，血脑屏障较为薄弱，甚至可能没有血脑屏障，因此循环中的致呕物质可以到达并刺激该区域，最后导致呕吐的发生［10］。常用的化疗药物进入血循环后，通过激动DVC 中的这些受体，使神经末梢释放出多巴胺、5-HT、P 物质等物质，最后导致呕吐的发生［11-12］。而在无论是PONV 还是CINV 中，大脑中引起恶心、呕吐这类症状发生的区域都是一致的。但除此之外，在CINV 中一部分化疗药物如顺铂类药物还可以直接作用于肠道黏膜，或者通过血液循环刺激肠嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体。局部胃肠道受到刺激、黏膜受到损伤后，一些神经递质包括多巴胺、5-HT 和P 物质就会被释放。这些神经递质介导的感官传入及它们的受体在迷走神经脊髓背侧复合体整合到一起，导致了腹部、膈肌、胃、食管等部位的肌肉收缩，最终导致了CINV 的发生［13］。而且，有学者认为，5-HT3受体所介导的呕吐多源自外周的肠道原因，呕吐多属于急性呕吐；而通过NK-1 途径所介导的呕吐多为中枢原因，一般会产生延迟性呕吐。但是由于与NK-1 受体结合的P 物质还可以作用于肠道，所以P 物质也可能参与了急性呕吐的一部分形成［14］。目前，用于抗CINV 的药物大多是上述受体的抑制剂，以望抑制肠腔及大脑中相关物质的浓度，起到止呕的作用。

治疗CINV 的药物主要为NK-1受体抑制剂、5-HT3受体抑制剂、地塞米松、多巴胺受体抑制剂等。而这些药物也同样是在抗PONV 中最常见的一线药物［9，15-17］。相比于传统的药物如多巴胺受体抑制剂，NK-1受体抑制剂、5-HT3受体抑制剂等已经成为了CINV 的一线用药，这类新的抗CINV 药物疗效更好，副作用也更少。但是即便如此，仍有约20%～30%接受化疗的患者会出现难以抑制的恶心、呕吐。尤其是在突发性CINV 和难治性CINV 中，治疗措施仍然十分匮乏。因此，如何有效对抗CINV 依然是一个十分复杂的问题，需要临床和基础方面的研究者继续努力。

1.3 右美托咪定与CINV 的研究现状万黎黎［18］曾对140 例化疗患者进行了研究，发现使用了右美托咪定的干预组患者较使用安慰剂的对照组患者，出现更少频次的恶心和呕吐症状，且呕吐的严重程度也有所下降，他们认为这可能与右美托咪定的中枢性抗交感作用和儿茶酚胺释放的而减少有关。在另一项研究中，郑清［19］对94 例接受化疗的患者进行了研究，分别对实验组和对照组在睡前予以1.0 μg/kg 右美托咪定和生理盐水进行持续泵注30 min，实验发现予以右美托咪定的实验组患者在恶心、呕吐发生的频次和严重程度上比对照组均有了较大的改善。虽然暂时机制未明，这些研究充分提示了右美托咪定在CINV 中的防治作用。

2 右美托咪定用于CINV 的潜在机制

在基础研究中，NAZARIAN 等［20］发现，右美托咪定可减少脊髓背角P 物质的释放，并且与吗啡不同，右美托咪定不会引起NK-1 受体的内化。正如前面提及，P 物质除了可以引起疼痛以外，还是引起恶心、呕吐发生的重要受体；降低循环中P 物质的浓度，可以有效减少恶心、呕吐的发生。P 物质发生恶心、呕吐所作用的受体为NK-1 受体，NK-1 受体内化的减少，也可以相应地减少P 物质和NK-1 受体结合的机会，起到抑制恶心、呕吐的作用。

另外，NST 在恶心、呕吐症状的发生中起到十分重要的作用，HERMANN 等［21］做的关于NST 中α受体激动后胃肠道张力影响的研究中表示，NST 对维持行为和自主神经稳态至关重要，是大量去甲肾上腺素能（NE）投射的来源和受体。他们发现，蓝斑激动所释放的去甲肾上腺素是NST 儿茶酚胺的输入源之一。他们还发现，体内微注射苯肾上腺素至NST 神经元后，胃张力明显降低。而右美托咪定是作用于蓝斑核的α2受体激动剂，它可以降低蓝斑核区域的放电，减少蓝斑向脑中其他部位释放去甲肾上腺素。据此推测，当蓝斑释放去甲肾上腺素减少后，NST 摄入去甲肾上腺素也相应地减少，胃张力增加，加快胃排空，从而减少恶心、呕吐的发生，但仍需进一步研究证实。

3 右美托咪定用于CINV 的创新用药途径

除静脉用药途径外，经鼻腔黏膜及口腔黏膜途径使用右美托咪定的报道已有不少，并多获得了较为成功的疗效。JUN 等［22］做了一项关于儿童鼻内使用右美托咪定的meta 分析。在他的分析中抽取了6 项临床研究，包括496 例患者，结果发现，与其他药物治疗作为麻醉前用药相比，术前鼻内注射右美托定的患者发生术后恶心呕吐的比率明显降低。从他的研究中可以得到一些启示。与围术期的用药不同，化疗患者的治疗地点通常位于病房，对于此类患者来说，静脉用药相对手术患者较为困难及不便，因此，若能通过鼻腔黏膜、口腔黏膜等进行用药，对于病房的管理以及患者的治疗舒适度都会有比较大的提升。因此，在未来的研究中，发生CINV 的患者，可以尝试在合理、安全的剂量范围内，经鼻腔黏膜或口腔黏膜途径使用右美托咪定，从而达到降低CINV 发生率的作用。

患者自控这种方式在镇痛方面已有了广泛的应用，但是在止呕方面却鲜有报道。相较于传统的术后镇痛方式，患者自控镇痛的用药方式由于其便捷性、有效性和安全性目前已备受推崇。因此笔者提出猜想，在CINV 患者身上进行患者自控式止呕，是否也能够达到更加有效、便捷、安全的止呕效果，是否也能够像在镇痛方面的应用一样，减少相关药物的应用剂量，但同时能够达到更好的止呕效果。

4 右美托咪定使用的潜在风险

右美托咪定作为α2受体的激动剂，通过静脉用药时，存在着心动过缓、血压下降等临床用药安全性的隐患。当右美托咪定通过鼻腔黏膜用药时，尽管已有大量的文献证明了其安全性，大部分患者应用了右美托咪定之后依然会出现心率下降等表现，但较静脉用药相比，其出现的时间延后，程度也更轻［23］。在一项meta 分析中证明，虽然右美托咪定经鼻腔黏膜运用于小儿后依然出现了心率和血压下降，但是其下降幅度较小，在该meta 分析所纳入的研究中，甚至没有一例出现心动过缓的现象［22］。这些研究结果提示应重视右美托咪定的血流动力学影响。

5 总结与展望

综上所述，右美托咪定是一种新型的高选择性α2受体激动剂，它出色的抗焦虑、镇静作用深受临床医师的青睐。越来越多的研究表明，右美托咪定在防治恶心、呕吐方面也具有独特的作用。CINV 是肿瘤患者化疗中一个较为棘手的并发症，并且其发生的时间、形式多样，至今仍无较好的方案可以完全解决。在现有的临床研究和基础研究中，右美托咪定都展现了对抗CINV 的巨大潜力。

另外，相比传统的静脉用药，目前的研究也发现右美托咪定在局部用药方面有着巨大的优势。鼻腔、口腔等局部用药可以有效减轻全身用药所产生的心血管作用等不良反应。鉴于上述优点，应该重视右美托咪定以局部用药的方式用于治疗CINV 的前景，以期减轻患者化疗过程中恶心、呕吐的痛苦，提高肿瘤患者化疗过程的依从性和舒适性，并减少其他并发症的出现。

（收稿：2019-10-28编辑：吴淑金）