血清胆红素、空腹C肽与2型糖尿病周围神经病变的相关分析

夏原野，马春宇

(锦州医科大学附属第一医院检验科，辽宁 锦州 121000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病患者常见的慢性并发症之一，根据不同的诊断方法其患病率约在50%～70%左右，尽管有许多不同的因素，包括氧化、长期的炎症、心理压力和已经确定的高血糖症可导致DPN的发生，但其潜在机制仍未明确[1]。DPN是糖尿病最常见、最麻烦的并发症，其发病率和死亡率最高，给糖尿病的护理带来了巨大的经济负担[2]。因此找到一种检测简便同时与DPN发生程度相关的实验室指标具有重要意义。胆红素是血红素的代谢产物，与黄疸的发生联系紧密，而最近有文献报道胆红素与糖尿病及其并发症密切相关[3]。Ndisang JF等人[4]发现血红素诱导血红素加氧酶-1(HO-1)的上调，改善HO-1活动，并增加胆红素和铁蛋白的水平，改善糖尿病患者抗氧化能力以及减少氧化应激。C肽(C-peptide)作为胰岛β细胞分解代谢的产物可以促进Na+-K+-ATP酶的活性，也能激活NO合酶(NOS)，改善营养神经的血管通透性，延缓DNP的发生[5]。两项指标均有延缓DPN的发生发展作用，本文拟通过此两项检测指标与DPN的发生及病变严重程度之间的相关性研究为临床评估DPN的发生和发展提供新的依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取锦州医科大学附属第一医院内分泌病房2018年1月至2018年12月收治的284例2型糖尿病患者作为研究对象，其中男153例，女131例，年龄21～97岁，平均(56.35±12.96)岁。分为NDPN组(非DPN)114例和DPN组170例，均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》诊断标准。DPN诊断的基本条件：(1)明确的糖尿病病史；(2)在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变；(3)临床症状和体征与DPN的表现相符；(4)以下5项检查中如果有两项或两项以上异常则诊断为DPN：温度觉异常；尼龙丝检查，足部感觉减退或消失；振动觉异常；踝反射消失；神经传导速度有两项或两项以上减慢。排除标准：(1)糖尿病急性并发症；(2)T1DM、继发糖尿病、妊娠期或哺乳期患者；(3)急性心脑血管病；肝、肾等原发性肝病；存在有影响动脉血管的结缔组织疾病；(4)感染、创伤等应激状态者；(5)血液性疾病；(6)过敏性疾病；(7)免疫性疾病接受激素治疗者；(8)恶性肿瘤；(9)甲状腺疾病；(10)其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗塞、格林-巴利综合征、严重动静脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤；(11)临床记录的资料不完整者；(12)胆红素等主要研究指标有缺失；既往有肝脏疾病或住院期间检查发现肝功能异常[谷丙转氨酶(ALT)>50 U/L，谷草转氨酶(AST)>40 U/L，总胆红素(TBIL)>23 μmol/L，间接胆红素(IBIL)>17 μmol/L，直接胆红素(DBIL)>8.6 μmol/L，上述指标任何一项超过正常参考值(参考值参照本院检验科标准)上限]伴有糖尿病急性合并症、感染等应激情况；伴有恶性肿瘤；合并妊娠；严重肾功能不全(血肌酐>176 μmol/L)；长期使用糖皮质激素等。本研究已获得锦州医科大学附属第一医院伦理委员会批准，研究对象均知情同意。

1.2 研究方法

记录患者性别、年龄、体重、身高、病程等一般资料，计算BMI指数；研究对象晚餐后禁食水10～14 h，次日清晨抽取静脉血，测定血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、糖化血红蛋白百分比(HbAlCHB)、球蛋白(GLOB)、白蛋白(ALB)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、甘油三脂(TG)、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹C肽(CP)、空腹血糖(GLU)。除HbAlCHB外其他生化指标均使用美国雅培公司I2000sr流水线。糖化血红蛋白百分比(HbAlCHB)采用德国西门子公司ADVIA2400全自动生化分析仪及配套试剂检测。同时采用北京蓝讯时代有限公司震动感觉阈值检查仪A200测定DPN组的震动感觉阈值(VPT)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床资料和生化指标的比较

DPN组糖尿病病程、低密度脂蛋白(LDL)，高于NDPN组，总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、空腹C肽(CP)、白蛋白(ALB)，低于NDPN组，见表1。

表1 患者各项指标比较及t检验结果

2.2 logistic回归分析DPN的危险因素

以有无DPN为因变量，以上述t检验中有意义的糖尿病病程、血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、血清空腹C肽水平(CP)、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白(ALB)为自变量，行Logistic回归分析，分析结果为低血清总胆红素及低空腹C肽水平是DPN发生的危险因素，见表2。

表2 DPN相关危险因素logistic回归

2.3 DPN组中血清总胆红素(TBIL)、空腹C肽(CP)、震动感觉阈值(VPT)的相关性分析结果

血清总胆红素与空腹C肽呈正相关(r=0.427，P<0.01)，血清总胆红素与震动感觉阈值(VPT)呈负相关(r=-0.350，P<0.01)，空腹C肽与震动感觉阈值(VPT)呈负相关(r=-0.273，P<0.01)。

3 讨 论

大量国内外研究表明，高糖状态下导致的氧化应激与DPN的发生和发展密切相关。尽管胆红素长期以来被认为是血红素分解代谢的有毒废物，但其作为生理条件下潜在的内源性抗氧化剂的作用日益被人们所认识，胆红素除了能清除体内产生的过量活性氧外，还具有抗炎作用，其被认为是一种有效的抗氧化剂和细胞保护剂，可以保护细胞免受超过10 000倍的过氧化，较低的血清胆红素浓度可能与氧化应激的增加有关[6]。胰岛细胞易受氧化应激诱导的损伤，因为它们具有最低水平的内在抗氧化剂防御能力，高血糖引起的慢性氧化应激由于失去了胰十二指肠同源框β细胞中的因子1和因子mafA，从而降低了胰岛素基因的表达，加速了β细胞的凋亡[7]。同时临床上C肽被作为β细胞分泌功能的指标，往往它的保护因素被人们所忽视。C肽通过改善NO合酶(NOS)的活性，增加神经血管内血流量，还能增强Na+-K+-ATP酶的活性、同时还有刺激神经营养因子的作用，从而延缓DPN的发生[8-9]。

利用上述研究结论收集相关临床数据得出，DPN组与NDPN组的独立样本t检验中，NDPN组的总胆红素、直接胆红素以及间接胆红素均普遍较高，空腹C肽水平也较DPN组高，这与王国凤等人[10]研究结果一致。同时还发现DPN组的低密度脂蛋白以及病程均高于NDPN组，而白蛋白低于NDPN组。除病程的差异被临床普遍接受外LDL及ALB变化的机制尚不明确，有研究认为是LDL刺激了炎症细胞分泌炎症因子改变了神经细胞的微环境从而诱导DPN的发生[11]，还有研究表明可能是由于LDL在氧化应激的作用下形成糖脂混合物附着在毛细血管内皮影响神经细胞的供血[12]，故DNP组的LDL普遍较高。而ALB的变化可能是由于2型糖尿病患者消耗了过多白蛋白使其参与了还原糖和蛋白质之间的非酶反应，导致异构的高级糖基化终产物(AGEs)的形成[13]，而AGEs也是导致氧化应激的关键因素之一，故DPN患者中的ALB普遍较低，但此两项指标还需进一步讨论。本研究还选取t检验中有意义的各项指标做logistic回归分析DPN的危险因素，结果显示与李发贵等[14]万慧等[15]研究一致，即低水平的血清总胆红素以及低空腹C肽是DPN的危险因素。根据logistic回归分析的结果本研究将两项危险因素以及临床上普遍反映DPN严重程度的震动感觉阈值(VPT)三者之间行Pearson相关分析，得到与Chung JO等[16]研究一致的结果，即C肽与血清总胆红素程正相关的结果。这可能与人体内高水平总胆红素从而降低了氧化应激，使得β细胞被保护从而释放了更多的C肽有关。同时本研究还做了VPT与血清总胆红素以及空腹C肽的相关性研究，结果VPT均与其呈负相关，即随着DPN的严重程度的增加，这两项指标有着明显的下降趋势，这与Xiaoming Z[17]等人研究结果一致。结合以上分析结果血清总胆红素以及空腹C肽两项指标的联合，可以给临床上用于预测糖尿病神经病变的发生和发展提供了新思路即说明这两项指标很有可能是阻止DPN发生发展的保护因素。本研究存在一些局限性。首先作为研究在一个地区进行，受试者被限制，对一个人种来说，结果可能不能代表世界各地的糖尿病患者。第二，因为这是一个横断面研究以及选取样本的局限性，直接胆红素、间接胆红素还有待于研究。尽管有这些限制，但目前的研究结果基本上提供了2型糖尿病总胆红素和空腹C肽具有相关性并且DPN的患者中此两项指标普遍较低，同时随着DPN的严重程度此两项指标呈现下降趋势。

综上，血清胆红素及空腹C肽与2型糖尿病周围神经病变的发生发展密切相关，低水平总胆红素及低水平空腹C肽是2型糖尿病周围神经病变的危险因素，空腹C肽、血清总胆红素与DPN的发展呈负相关趋势，两项指标为临床预测2型糖尿病发生DPN的应用提供了帮助。